肠道菌群和miRNA异常及共调控在自身免疫病致病中的作用

Gut microbiota and human immune system are closely related and tightly modulated by each other, and miRNA may act as an important bridge in this interaction network. Increasing evidences, including ours (Nat Med 2015), have suggested that gut dysbiosis may play a critical role in the pathogenesis of autoimmune diseases(AIDs). We have also identified several miRNAs as potent immunomodulators which may promote the development of AIDs(Sci Transl Med 2014). In this study, we aim to investigate the relationship between microbiome distribution, miRNA dysregulation and the development of AIDs. To address this purpose, we choose systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis as two representatives of AIDs, systemically analyzing and comparing the gut microbiota, miRNA dysregulation and correlating them with the clinical manifestations. This study will help to interpret both common and specific mechanisms of dysbiosis and miRNA dysregulation in AIDs, therefore develop promising biomarkers and build microbiome composition models for better diagnosis and prediction of treatment efficacy, and identify new target for the treatment of AIDs.

肠道菌群与人体免疫系统密切关联又相互调控，而miRNA可能是二者进行“对话”的重要“桥梁”。越来越多的证据包括申请人前期研究(Nat Med 2015)均提示肠道菌群紊乱可能在自身免疫病(AIDs) 病理生理机制中具有重要的作用，申请人前期也发现和鉴定了一些miRNA在人类AIDs免疫致病中的调控作用(Sci Transl Med 2014)。本项目通过肠道宏基因组学及肠道miRNA表达分析，解析肠道菌群、机体miRNA紊乱及其调控机制与AIDs发生发展的关系。结合AIDs代表性疾病-系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA)的具体临床表现，在系统分析比对SLE/RA肠道菌群异常、miRNA调控和致病作用既共性又各自特异的机制基础上,筛选有效的诊断、疗效及预后判断分子分型标志物，构建新型敏感而特异的诊断模型，探索早期阻断疾病发生、发展的潜在治疗靶点。

1)揭示人源miRNA与肠道微生物的相互作用对SLE/RA免疫发病机制：发现Odoribactersplanchnicus和Akkermansiamuciniphila产生的肽段可能通过分子模拟机制参与SLE发生发展。此外，菌群代谢产物作用通路也发现功能改变。在狼疮患者和小鼠体内发现共同菌群代谢通路变化，特别是精氨酸、色氨酸和支链氨基酸等相关代谢，认为这些代谢产物对SLE可能存在重要调节作用。.2)通过肠道宏基因组分析，发现多个与疾病活动度相关的菌群，其中Clostridium sp. ATCC BAA-442, Atopobiumrimae, Shuttleworthiasatelles, Actinomyces massiliensis, Bacteroides fragilis和Clostridium leptum在内的多个菌种在SLE患者肠道富集，而治疗后又显著降低，提示它们与SLE发生发展的可能关联。发现并证实了一个Bacteroides fragilis表达的肽段，可以通过模拟II型胶原的T细胞表位，特异性诱导AS患者外周血白细胞IFN-γ的表达。此外，还通过代谢组学分析菌株代谢物差异，其中唾液乳杆菌LA与LO的代谢产物，琥珀酸、色氨酸代谢物（包括色胺、IAA、ILA ）、短链脂肪酸（SCFAs）等都有差异。并进一步通过机制验证，发现琥珀酸可作用于肠上皮细胞及肠道免疫细胞，加重RA进程。几个与标志物相关专利申请和获批.3)肠道菌群-雌激素受体-中性粒细胞铁死亡：大豆异黄酮能模拟雌激素对靶器官的作用，还具有抗炎、抗肿瘤等作用，生物活性较强的大豆异黄酮daidzein有两个作用靶点（ERβ、PPARγ），与PBMC相比中性粒低表达ERα，高表达ERβ，几乎不表达PPARγ。同时，我们首次发现绝大部分SLE患者的中性粒细胞发生一种独特的死亡形式——铁死亡，在中性粒细胞细胞系中过表达ERβ，发现GPX4显著降低。.4)脂代谢产物在SLE/RA中的致病机制：利用质谱技术，国际率先准确定量50余例RA患者血清代谢物。此外发现SLE患者血清中22种氨基酸在SLE中发生显著改变。.5)2016-2021年共发表SCI论文35篇.6)培养博士后4人，博士研究生8人。