功能化抗肿瘤药物的纳米给药系统的构建及抗肿瘤相关机制研究

In this application, we firstly suggest a new concept, ‘Self-assembled nano-drug delivery system for functional anti-cancer drugs’, which deals with the functional anti-cancer drugs and self-assembled nano-drug delivery system. It is more important for preparation nano-drug delivery system as well as anti-tumor treatment. In the present research, paclitaxel, doxorubicin, platinum drugs and irinotecan was selected as the model anti-cancer drugs to be functionalizied. The type of functional anti-cancer drugs is major include three kinds, for enhancing uptake in tumor cells or tumor tissues, responsive hypoxia tumor microenvironment as well as responsive the glutathione reductase in tumor cell. The synthesis of functional anti-cancer drugs is not the final role. The aim of this research is using these functional anti-cancer drugs to self-assemble nano-drug delivery system and investigating the anti-tumor mechanism in vitro/in vivo. These novel delivery systems would avoid the defect of carrier nano-drug delivery systems. Therefore, self-assembled nano-drug delivery system for functional anti-cancer drugs is very important for preparation nano-drug delivery system and anti-tumor treatment.

本研究首次提出“功能化抗肿瘤药物自组装构建纳米给药系统”的新概念，将抗肿瘤药物的功能化与自组装构建纳米给药系统有机结合，对纳米给药系统的构建及肿瘤治疗具有重大意义。本研究选择抗肿瘤药物紫杉醇、阿霉素、铂类、伊立替康等，及功能化小分子化合物，针对增加抗肿瘤药物在肿瘤细胞或组织特异性摄取或增加靶向性的功能化、肿瘤组织缺氧环境还原触发的功能化、肿瘤细胞内谷胱甘肽还原酶响应触发的功能化等三种类型进行功能化，考察并自组装构建纳米给药系统，对所构建的纳米给药系统进行全面深入的体内外机制研究。该纳米给药系统将克服常规载体纳米给药系统载药量低、药物泄露、载体材料安全性等可能存在的缺陷，为纳米给药系统的构建提供全新的思路，该研究也会对抗肿瘤药物的设计与研发提供相应的参考。因此，针对抗肿瘤药物功能化及自组装形成纳米给药系统开展系统深入研究，将为抗肿瘤治疗提供依据，为纳米给药系统的构建提供新思路，具有重要意义。

本项目针对功能化抗肿瘤药物自组装构建纳米给药系统开展研究，将抗肿瘤药物的功能化与自组装构建纳米给药系统有机结合，对纳米给药系统的构建及肿瘤治疗具有重大意义。.主要研究内容与进展包括：.选择自主设计并合成的共轭亚油酸-紫杉醇偶联物(CLA-PTX)，采用简单的方法制备CLA-PTX@PEG NPs，该NPs具有：纯药纳米粒（除少量DSPE-PEG外，15%，w/w），粒径在100nm左右；不含乙醇、CrEL等有机溶剂和表面活性剂；具有较高的药物浓度，可达6mg/ml；该纳米粒制备工艺简单等特点，并具有较好的安全性及良好的体内外抗肿瘤作用。.通过自主设计合成PTX偶联物16个，并分析文献报道PTX偶联物 11个，确定PTX偶联物的疏水参数△XlogP和溶解度参数△δh或(和) △δp与PTX偶联物自助装形成纳米粒的关系，提出预测PTX偶联物自助装形成纳米粒的可能条件：① 当△ XlogP≥1，PTX偶联物能自组装形成稳定纳米粒；②当△ XlogP ＜1时， △ δh或(和) △ δp≥10%，PTX偶联物能自组装形成稳定纳米粒。但是XlogP增加可使细胞药效降低，不宜盲目增加。.选择多烯紫杉醇(DTX)、阿霉素(DOX)、伊立替康(Ir)为模型药物，自主设计并合成12个偶联物，验证偶联物的疏水参数△XlogP和溶解度参数△δh或(和) △δp与偶联物自助装形成纳米粒的关系。.通过动态光散射、核磁共振氢谱、拉曼光谱、傅里叶变换红外光谱及氮元素分布分析等方法对所制备的共轭亚油酸-紫杉醇自组装纳米粒(CLA-PTX NPs)的表面和内部基团进行表征，确定CLA-PTX NPs的表面基团和内部基团，为阐述其自组装机制提供依据。.设计并合成具有肿瘤组织还原响应产生PTX的前体药物3-(2-硝基苯基)丙酸-紫杉醇(NPPA-PTX)，确定NPPA-PTX的还原响应产生PTX及体内外抗肿瘤活性。.制备NPPA-PTX@PEG NPs，确定其体内外抗肿瘤活性，阐述NPPA-PTX@PEG NPs产生抗肿瘤药效的机制。.发表SCI文章4篇，授权中国发明专利1项，申请中国发明专利3项。.本项目针对抗肿瘤药物功能化及自组装形成纳米给药系统开展系统深入研究，为纳米给药系统的构建提供新思路，具有重要科学意义。