基于可见光催化的芳香三氟甲基化合物选择性脱氟胺化反应研究

Fluorine-containing moieties are widely existed in pharmaceuticals, agrochemicals and matarials and are of immense interest in organic synthesis and medicinal chemistry. Among various fluoroalkyl groups, the difluoromethyl group has draw increasing attention due to its unique pharmaceutical properties. In recent years, several methods for the synthesis of difluoromethylated compounds have been developed. Most methods were performed by the treatment of aromatic compounds with difluoromethylating reagents such as TMSCF2H. However, excess difluoromethylating reagents which generally contain organometallic compounds are employed in these reactions. These transformations are generally less environmentally friendly and atom-economical. Hence, in this project, we will focus our research on the development of new methods for the construction of C-N bond containing difluoromethyl group from trifluoromethylated aromatic compounds and amines via single C(sp3)-F bond cleavage under visible-light catalysis. In our design, trifluoromethylaromatic is converted to the corresponding aryldifluoromethyl radical and this radical is captured by amine or ammonium salt to construct C-N bond. We will investigate the reaction conditions and explore the reaction mechanism. Finally, further modification of trifluoromethylated functional molecules will also be developed in our research.

含氟功能基团存在于许多药物、农药和材料分子结构中，在有机合成和药物化学等领域引起了广泛兴趣。其中，二氟甲基由于其可以改变药物的药理学和药代动力学性质而受到了持续性关注。近年来，二氟甲基化合物的合成方法取得了一定进展，大多数是以芳香化合物为原料与TMSCF2H等二氟甲基化试剂反应，但该类反应一般需要使用到化学当量的有机金属试剂来实现二氟甲基化，原子经济性和环境友好性较低。针对以上不足，本项目拟发展可见光催化下芳香三氟甲基化合物通过选择性断裂单一C(sp3)-F键提供二氟甲基源，然后与胺类化合物合成一系列含二氟甲基的C-N键化合物。具体在于研究芳香三氟甲基化合物在光催化剂作用下生成芳香二氟甲基自由基，然后再分别与一级胺、二级胺、含氮杂环甚至无机铵盐等胺源构建C-N键，筛选合适的反应体系，探索反应机理，最后将所发展的反应体系应用于含三氟甲基功能化合物的后期修饰中。

含氟功能基团存在于许多药物、农药和材料分子结构中，在有机合成和药物化学等领域应用广泛。其中，二氟甲基由于可以改变药物的药理学和药代动力学性质而受到了较大关注。近年来，二氟甲基化合物的合成方法取得了一定进展，但一般需要使用到化学当量的有机金属试剂，原子经济性和环境友好性较低。针对以上不足，本项目发展可见光催化下芳香三氟甲基化合物通过选择性断裂单一C(sp3)–F键提供二氟甲基源，然后与胺类化合物构建一系列含二氟甲基的C–N键。具体为芳香三氟甲基化合物在光催化剂作用下生成芳香二氟甲基自由基，然后再分别与一级胺、二级胺、含氮杂环甚至无机铵盐等氮源构建C–N键。.在具体实施过程中，本项目报道了几类无金属参与的芳香硫醚类化合物的合成方法。第一，发展了一种在无金属条件下，与杂原子相邻的C(sp3)–H键直接功能化构建C–S键的方法。在该反应中，使用稳定且易于获得的亚磺酸钠盐为硫源与不同的醚、硫醚或酰胺反应，能够以中等至优秀的产率合成各种芳基-烷基硫醚类化合物，且具有良好的官能团兼容性。机理研究表明，反应可能经历的是自由基途径。第二，报道了一种无金属和无溶剂条件下芳香化合物直接硫醚化的简单、高效、绿色的方法。该方法以商品化的磺酰氯为硫源，在氧气氛围中通过芳香化合物的直接C–H功能化实现了C–S键的构建，从而以中等至优秀的产率合成了多种硫醚类化合物，并且展示了广泛的底物范围和良好的官能团兼容性。另外，在标准反应条件下成功实现了克级反应，且反应产率没有受到明显影响，充分显示该方法在反应规模放大方面具有应用价值。研究表明，该反应可能是自由基机理。第三，主要涉及一种无金属条件下三芳基取代的烯基硫醚化合物的合成方法。以二芳基炔烃、硫代磺酸酯为原料，在氧化剂的作用下，进行了炔烃的双功能化反应研究，在得到三芳基取代的烯基硫醚化合物。总之，以上几类反应为硫醚类化合物的合成提供了一个不含金属且操作简便的高效方法，在有机合成和制药领域具有潜在的应用前景。