亚大块肝坏死在慢加急性肝衰竭发生中的核心作用及相关发病机制假说

It remains unclear what is the pathogenic mechanism underling acute-on chronic liver failure among cirrhotics.To clarify the central pathological characteristics and pathophysiologic mechanism is the key scientific point when we investigate this entity nowadays.Applicant conducted a prospective cohort study on HBV-related acute-on chronic liver failure from 2008.We enrolled cirrhotic patients who underwent liver transplantation.As a result,entire liver could be used for systematic pathological observation.Via the histological assessment of almost 300 liver tissues,we unearthed that submassive hepatic necrosis is the pivotal pathological feature. The abstract of this research has been accepted for presentation at the forthcoming International Liver Congress 2014 by EASL and the article has been revised back by HEPATOLOGY. On the basis of prophase research,applicant put forward a new hypothesis"PINRO",i.e.,Predisposition(liver cirrhosis)->Injury(precipitating events)->Submassive Necrosis->Deterioration of liver function(First Response)/Deranged systemic inflammatory response(Second Response)-> multiple Organ failure.We need this foundation to perform further verification from three aspects,clinical features(the severity of disease and clinical outcomes) , gene expression(hepatic metabolism and immune response)and animal models studying by comparision of acute-on chronic liver failure patients with submassive hepatic necrosis and classical liver cirrhotics.

肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭（ACLF）发病机制尚未阐明，明确其关键病理特征及阐明相应病理生理机制是研究的关键科学问题。申请者自2008年开展HBV相关慢加急肝衰竭患者前瞻性队列研究，入组均为可获得整个疾病肝脏的肝硬化移植患者，以对大块肝组织进行系统病理观察。通过近三百例肝脏病理分析，发现亚大块肝坏死（SMHN）是ACLF关键病理特征。研究已被2014年欧洲肝病年会（EASL）录用为会议发言，同时HEPATOLOGY杂志修回中。申请人在上述研究基础上，提出亚大块肝坏死为关键环节的ACLF发病机制 "PINRO"新假说，即肝硬化-> 肝损诱因->亚大块坏死->肝功能衰竭/严重免疫紊乱->多脏器功能衰竭。拟通过本项资助从临床表现及转归、肝脏基因表达谱改变（肝脏合成及免疫应答）以及建立阻断大面积肝脏坏死动物模型三个层面研究诱因打击、亚大块坏死以及肝功能快速恶化/脏器衰竭的相互关系以验证假说。

肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭（ACLF）发病机制尚未阐明，明确其关键病理特征及阐明相应病理生理机制是研究的关键科学问题。申请人在既往研究基础上，提出“亚大块肝坏死（SMHN）”为关键环节的ACLF发病机制 “PINRO”新假说，即肝硬化基础-> 肝损诱因->亚大块肝坏死->肝功能衰竭/严重免疫紊乱->多脏器功能衰竭。.本研究通过对肝硬化移植患者移出肝组织标本进行病理检测，结合肝组织基因芯片及临床生化指标及评分，首次证实了SMHN是HBV相关ACLF的关键病理学特征。通过SMHN+/-患者肝脏基因表达差异，发现了SMHN同以抑炎因子IL-6、IL-10占优势的“免疫麻痹”状态存在相关性。SMHN+患者临床肝病严重度评分（MELD、APACHIII、Child-Pough）和生化指标（TB、INR、Cr）、器官功能衰竭评分（CLIF-SOFA）均高于SMHN-患者，证实了SMHN是导致ACLF患者肝功能快速恶化、多脏器功能衰竭趋势的病理基础。.在构建的3种急性肝衰竭小鼠模型（TNFα/D-Gal、LPS/D-Gal、CpG/D-Gal）中，长效可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白（TNFR: IgG-Fc，LH0524）可保护急性肝衰竭小鼠免于死亡。.本项资助的一系列研究从临床表现及转归、肝脏基因表达谱改变以及建立阻断大面积肝脏坏死动物模型三个层面研究ACLF诱因打击、SMHN以及肝功能快速恶化/脏器衰竭的相互关系以验证假说。.另外，由于东方型ACLF（HBV相关）同西方型ACLF（酒精、HCV相关）在临床表现、器官衰竭类型上存在显著差异。为进一步研究HBV高流行区ACLF的发病机制与临床特征，基于循证医学制定东方型（HBV相关）ACLF诊断标准，本研究课题组设计并牵头组织了一项由全国14家三甲医院参与的ACLF多中心前瞻性队列研究（Ch-CANONIC研究，NCT 02457637）。至2016年12月目前已完成患者招募工作，共招募2600名患有各种病因的慢性肝病（肝硬化和非肝硬化）合并急性失代偿或急性肝损伤的住院患者。