单核细胞分化障碍预测慢加急性肝衰竭患者临床转归的机制研究

急性/慢加急性肝衰竭预后不良患者通常存在严重免疫系统紊乱和多脏器功能衰竭。肝细胞坏死的进一步加重诱导固有免疫系统功能麻痹进而造成肝外多脏器功能衰竭是上述患者不良转归的主要机制。免疫抑制（麻痹）环境下的单核细胞功能异常是上述演变过程中的关键环节，抗原提呈和炎症因子分泌能力下降是单核细胞功能缺失的主要特征。我们前期工作发现慢加急肝衰竭预后不良患者的单核细胞除上述功能缺失外还存在分化功能障碍，后者有较好的疾病转归预测能力。本课题以单核细胞分化障碍为切入点，探讨其与免疫抑制、抗原提呈能力下降在肝衰竭发病机制中的互相发生关系，提出"IL-10－> 单核细胞分化阻抑－> 单核亚群分布改变－> HLA-DR表达下降"的发病机制假说。通过细胞因子刺激单核细胞分化实验及各亚群基因表达谱动态演变研究来验证上述假说，为阐述慢加急性肝衰竭进展期患者向不同结局转归的关键机制，并为发现更有效的预后判断指标提供理论依据

这是国家自然基金在急性/慢加急肝衰竭领域对本课题组连续资助的第三个面上项目。通过连续的资助我们在慢加急肝衰竭研究中取得以下进展：1）发现并阐明了HBV相关肝硬化基础上慢加急肝衰竭的病理特征：亚大块坏死并伴有严重於胆、卵圆细胞为特征的肝脏再生。上述研究发表在2015年的Journal of Hepatology（2015 ; 63: 50–59， IF=11.3）。与欧洲的多中心临床研究一起（Gastroenterology 2013）分别从病理和临床特征两个方面阐明肝硬化基础上慢加急肝衰竭是区分于肝硬化失代偿患者的一类独立疾病。2）我们阐述了HBV相关慢加急肝衰竭（ACLF)患者适应性免疫中功能性T细胞与Treg在数量和功能方面的失衡。发现患者Treg的数量及功能并未在ACLF患者中出现明显改变，主要是PD-1介导的功能性T细胞凋亡增加最终使患者的适应性免疫状态偏向抑制。文章发表在Liver International . 2013; 33:1517-1526（IF 4.8）。该文章发表后两年期间共被引用10次（其中中文期刊2次）。