Ang-II在慢加急性肝衰竭进展过程中的作用机制研究

AngiotensinⅡ (Ang-II) is the main physiologically active effector peptide of the renin - angiotensin - aldosterone system (RAAS) and exerts its systemic or local effects predominantly by endocrine, paracrine and autocrine et al. Recent researches have shown that the activation of the RAAS system in liver plays an important role in promoting liver fibrosis. To our best knowledge , however, there is no report revealing the molecular mechanism of angiotensinⅡ and its corresponding RAAS in liver failure. In our previous study, we found that significant elevation of Ang-II occurred in serum and liver tissue of acute on chronic liver failure rat, and liver damage relieved significantly after captopril was introduced to inhibit Ang-II synthesis. In this study, we aim to investigate the molecular mechanism of Ang-II in promoting liver tissue necrosis and apoptosis, inducing the imbalance of MMPs and TIMPs, and accelerating inflammatory cytokine storm by intervening ACE-AngII-ATIR and ACE2-Ang(l-7)-Mas axis based on acute cholestatic cirrhosis and acute on chronic liver failure animal model. This study will provide a new horizon for the diagnosis, prevention and treatment of acute on chronic liver failure.

血管紧张素Ⅱ（Ang-II）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的主要功能组分，可通过内分泌、旁分泌、自分泌等方式在全身或局部发生广泛生物学效应。目前已有研究表明，肝脏局部RAAS系统的激活在肝纤维化发展过程中起着重要的促进作用，但尚缺乏对于血管紧张素Ⅱ及其相关的RAAS系统在肝衰竭中所起作用的深入研究。我们前期的实验发现，慢加急性肝衰竭大鼠中血清及肝组织中Ang-II水平显著升高，在采用卡托普利抑制Ang-II合成后，大鼠在肝损伤程度明显减轻。本研究拟通过构建急性胆汁淤积性肝硬化及慢加急性肝衰竭模型，通过干预Ang-II作用轴及调节轴不同环节，探讨Ang-II促进肝细胞坏死、凋亡，诱导基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶抑制因子（TIMPs）表达失衡，加速炎症细胞因子风暴发生的分子机制，为慢加急性肝衰竭诊断、预防和治疗提供新思路。

肝衰竭既是目前临床诊治的难点，也是科学研究的热点与前沿。已有的研究表明急性肝损伤可导致的肝脏局部强烈的炎症反应和全身细胞因子风暴。我们前期的实验发现，慢加急性肝衰竭患者中血清Ang-II水平显著升高，且在慢加急性肝衰竭大鼠模型中采用卡托普利抑制Ang-II合成后，大鼠在肝损伤程度明显减轻，因而推测Ang-II可能通过调节ACE-AngII-AT1及ACE2-Ang(1-7)-Mas轴，促进肝细胞坏死、凋亡，加速肝衰竭进展。本课题在之前研究的基础上，研究了干预Ang-II生成及其作用轴的不同环节对肝衰竭中肝组织细胞坏死及炎症因子风暴发展的影响。通过本项目的研究，我们阐明了Ang-II的表达在肝衰竭进展中的重要作用，总结如下：1.Ang-II水平随着肝脏急性炎症反应的进展而进行性升高；2.慢加急性肝衰竭大鼠模型中，使用卡托普利抑制Ang-II生成能有效抑制肝脏损伤并改善疾病代谢谱；3.肾素抑制剂阿利吉仑通过同时阻断ACE-AngII-AT1及ACE2-Ang(1-7)-Mas轴而显著延缓大鼠肝衰竭进展，抑制炎症反应从而提高生存率；4.AVE-0991能拮抗Mas受体从而调节Mas轴，减轻大鼠肝衰竭过程中肝脏炎症反应；5.通过对肝衰竭血样中PBMCs转录组RNA测序分析推测Ang-II表达水平的变化可能是伴随体内严重的细胞因子风暴而继发。本研究系统地阐明以Ang-II为中心的ACE-AngII-AT1 作用轴及调节轴在肝衰竭进展过程中调控炎症反应，诱导炎症因子表达及细胞坏死组织降解的分子机制，为慢加急性肝衰竭提供新的潜在有效的治疗靶点，为疾病防治提供新的理论依据。