Necroptosis在急性肝衰竭中的发生机制以及Nec-1对急性肝衰竭预后的影响

Acute liver failure (ALF) is a complex condition characterized by rapid deterioration of liver function, poor prognosis and high mortality. Necroptosis is a recently recognized and accepted type of programmed cell death. As of now, the relationship between liver diseases and necroptosis has been given increasing attention to. In this study, we aim to clarify the pathogenesis of ALF from the view of necroptosis and explore new therapeutic strategies which can greatly improve the outcome of ALF..As the basis of this study, we performed a multi-center investigation of ALF and collected the corresponding clinical data and specimens. We also carried out preliminary animal experiments. In the current study, we will adopt pathological and biological techniques to analyze the mechanism of necroptosis and determine the impact of necrostatin-1 in the prognosis of ALF, which will contribute to alleviating ALF and decreasing the relative mortality. The similar studies in the research field of ALF are few, especially which is based on the human specimens.

急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）发病急骤、预后差、死亡率高。本课题的立足点即在于从细胞和分子水平解析ALF的发生和进展机制并进行相关治疗策略的研究，以期促进全新且有效的ALF内科治疗方法的产生。Necroptosis是近年被阐明的一种细胞程序性死亡方式，其在肝脏疾病中的发生开始受到关注。本课题组拟在前期进行的国内多中心ALF临床资料调查和标本收集的基础上，结合动物预实验结果，采用病理学和分子生物学技术，分析阐述necroptosis在ALF中的发生机制以及程序性坏死特异性抑制剂-1对改善ALF预后的作用，为缓解ALF病情进展和降低死亡率提供重要支持。目前ALF领域的同类研究十分少见，而结合了临床标本的研究更是罕见。

急性肝衰竭通常以凝血异常和肝性脑病为临床特征，发病快、进展迅速、死亡率极高。尽管人工肝脏支持系统不断完善和改进，但急性肝衰竭的总体死亡率仍旧高达40%，急性肝衰竭的预后并未获得明显的改观。究其原因，除了急性肝衰竭自身的病情复杂和发病急骤外，其发病机制的不明确亦是关键的原因之一。Necroptosis是近几年被发现和描述的一种新的细胞程序性死亡方式，并被证明在坏死性胰腺炎、心源性休克等临床危重症中参与了疾病的发生和发展，而necroptosis与急性肝衰竭这一急危重症的关系研究比较少见。本课题采用病理学和分子生物学等技术，确证了necroptosis在急性肝衰竭中的发生并分析了程序性坏死特异性抑制剂-1（necrostatin-1）对急性肝衰竭预后的影响（可改善相关实验室指标和肝组织损伤），为揭示急性肝衰竭的发病机制提供了重要支持，有助于新的急性肝衰竭救治策略的产生。（1）Westem Blot分析显示，与正常C57/BL6小鼠比较，急性肝衰竭小鼠于造模后1小时肝组织受体相互作用蛋白-1（P<0.001）和受体相互作用蛋白-3（P=0.002）的表达即明显升高，两组具有显著统计学差异，ALT、TNF-α、IL-6、IL-10等水平也都出现具有统计学意义的升高，病理学分析可发现necroptosis特征性改变；（2）与造模小鼠比较，necrostatin-1干预的急性肝衰竭小鼠1小时、2小时和3小时的ALT、TNF-α、IL-6、IL-10等指标的水平均出现了具有统计学意义的下降，受体相互作用蛋白-1未出现具有统计学意义的变化，受体相互作用蛋白-3在3小时的对比具有统计学意义。（3）完善了急性肝衰竭临床数据库。（4）鉴于急性肝衰竭的多病因特点，对各种病因（如药物、酒精、病毒等）导致的急性肝衰竭进行了分析研究。本项目已发表研究论文6篇，包括国际SCI期刊论文4篇、国内核心期刊论文2篇。