新的B细胞亚群——BGM-CSF+细胞在MS/EAE中的作用及相关机制

T cells play an important role in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS)，but the T-cell therapy of MS has not gotten the expected results. However, B cell depletion therapy achieved good curative effect, indicating an essential role of B cells in MS. But it is not clear that how B cells exert their functions. In addition, none-targeted depletion of B cells may result in immune deficiencies. Thus, it is very important to find effective method eliminating the specific pathogenic cells without destroying the normal immune function. Our previous work has identified a new subset of B cell--GM-CSF+B cells, which is able to regulate the differentiation and function of T cells. We focuse on the role of GM-CSF+B cell in MS to solve the following problems: 1, the relationship between GM-CSF+B cell and the occurrence and development of MS; 2, the differentiation of GM-CSF+B cell; 3, the way for GM-CSF+B cell to regulate the immune system; 4, the way for GM-CSF+B cell to affect central nervous system (chemokine, BBB broken ). Solve of these questions could enrich the theory of immunology and the side effect in clinical treatment, and provide new strategies for the clinical treatment of MS.

T细胞在多发性硬化（MS）发病机制中起着重要作用毋庸置疑，但针对T细胞治疗并未达到预期效果，而B细胞清除治疗却取得出乎预料的疗效，说明B细胞在MS中同样扮演着重要角色。但B细胞在MS中如何发挥作用不得而知，且非靶向性清除B细胞导致的免疫缺失是治疗中的最大困扰。如何既保留机体正常免疫功能又能特异性清除致病细胞呢？我们前期工作发现一群与MS相关的致病性B细胞亚群—GM-CSF+B细胞，其对T细胞分化和功能也起着重要作用。为此我们重点围绕GM-CSF+B细胞亚群在MS中的作用解决以下科学问题：1、GM-CSF+B细胞与MS的关系；2、GM-CSF+B细胞分化机制；3、GM-CSF+B细胞如何调控免疫系统？4、GM-CSF+B细胞如何影响中枢神经系统（趋化因子，BBB开放）。以上问题的解决不仅能充实自身免疫学理论，同时解决了临床治疗中的困扰难题，为临床特异性治疗MS提供新思路和手段。

T细胞在多发性硬化（MS）发病机制中起着重要作用毋庸置疑，但针对T细胞治疗并未达到预期效果，而B细胞清除治疗却取得出乎预料的疗效，近年来越来越多的研究表明B细胞在MS中同样扮演着重要角色。但B细胞在MS中如何发挥作用尚不清晰，且非靶向性清除B细胞导致的免疫缺失是治疗中的最大困扰。如何既保留机体正常免疫功能又能特异性清除致病细胞呢？我们前期工作发现一群与MS相关的致病性B细胞亚群—GM-CSF+B细胞，其对T细胞分化和功能也起着重要作用。为此我们重点围绕GM-CSF+B细胞亚群在MS及EAE中的作用展开工作，在过去的几年中，主要完成了以下内容：1.证明了GM-CSF+B细胞参与MS及EAE病程；2.通过构建GM-CSF+B细胞敲除鼠及外源性干预治疗，证明EAE小鼠模型体内的GM-CSF+B细胞会致使疾病发生；3.证实在EAE早期GM-CSF+B细胞缺失会使外周免疫器官中T细胞亚群失衡，Treg比例升高，Th1、Th2和Th17细胞比例降低；并减少中枢神经系统内促炎性的CD4+T细胞及巨噬细胞浸润；4.发现在EAE中GM-CSF+B细胞能够促进小胶质细胞活化和细胞因子分泌加重炎症反应；5.解决B细胞删除治疗副作用的关键在于针对致病性B细胞进行精准治疗、改进工艺使用全人源化抗体或改良给药剂量与途径。为此，我们通过探索采用了BMSC分泌因子通过鼻粘膜给药的治疗方式。这种治疗方式能够显著改善EAE症状，并使GM-CSF+B细胞比例降低。同时这种给药方式和尾静脉及腹腔给药方式相比，在疗效上并无差异，但其无创的给药方式，能够有助于解决输液反应等临床副作用问题，为临床抗B细胞治疗提供新的思路。