水参与下基于异腈的四组分串联加成/环化反应研究

The nucleophilic attack of isocyanide towards allenoate essentially lead to the formation of zwitterionic species, which can be in situ captured by water and electron-deficient species including alkene, imine and carbonyl compound, thus providing a novel and efficient multicomponent synthetic strategy. Compared with traditional methods, this method exhibits excellent atom economy, high synthetic efficiency together with mild conditions.The advantages of this protocol can be concluded as following: 1)in the absence of any metal catalyst, the protocol allows the efficient synthsis of functionalized fused ring. In this process, isocyanide can act as nucleophile to trigger the nucleophilic attack towards allenoate,which is retained in the product as amide group; 2) allenoate participates in the ring formation with three carbon atom component(3C), which represents high synthetic efficiency. 3) the only side product formed in the above reaction is ethanol,thus providing a environmentally benigh method; 4)the reactivity of isocyanide can be easily tuned by the different substitution at the nitrogen atom. Since some of the products contain the important skeleton of natural product and pharmaceutical molecule, we will pay much attention to the construction of compound library and the studies on structure-reactivity relationship to find the biological molecule.

本项目设计利用异腈作为碳亲核试剂引发联烯酸酯生成两性离子，以水和缺电子烯烃、亚胺和羰基化合物进行现场捕捉，通过串联的加成/环化过程，发展一类新颖高效的多组分合成新策略。与传统的合成方法相比，该方法具有原子经济性、合成效率高和条件温和等特点。具体体现在：1）作为一类金属免除的合成方法，反应过程中无需额外加入催化剂; 异腈本身作为亲核试剂可以启动联烯酸酯，最后以酰胺基的形式保留在产物骨架中；2）联烯酸酯在反应过程中以碳3组份参与成环，体现了很好的合成效率。3）反应的唯一副产物是乙醇，属于环境友好的合成方法；4）异腈的反应活性可以通过其氮原子上连接的不同烷基取代进行方便调节。考虑到所合成的部分产物含有天然产物和药物分子的重要骨架结构，在反应调控成功的基础上，我们将进行化合物分子库的构建，开展结构-活性关系的研究，期望能筛选出有生理活性的分子。

本项目设计利用水和缺电子体系对异腈和联烯酸酯生成的活泼两性离子进行现场捕捉，从而发展一类新颖高效的多组分环加成策略。经过努力，项目研究获得了很多有价值的实验结果，很好地完成了项目初期设定的目标。研究过程中我们首先开展了水参与下异腈、联烯酸酯、α，β-不饱和酮的四组分环加成反应。实验结果表明：所设计的多组分反应可以顺利发生，并且合成了一系列结构复杂的官能化并环产物，而该类结构的化合物用常规方法很难制备。在此基础上，我们还利用同位素标记的手段，获得了水参与反应的直接证据，深化了对整个反应机制的理解。考虑到氧化吲哚类化合物是天然产物和药物分子中的重要骨架结构，我们还将该合成策略应用于一系列螺环氧化吲哚化合物的合成中。进一步的研究表明：亚胺的碳氮双键也可以作为缺电子组分发生类似的串联环加成反应中，这是项目研究中的一个新的突破。此外，水存在下吲哚也可以参与上述的环加成反应，这表明不需要缺电子双键体系的存在，相应的水合环化反应也能发生，从而大大拓展了反应的适用范围。 . 综上所述，水参与下基于异腈的四组分串联加成环化反应具有良好的区域选择性和内在的原子经济性，原料易得，操作简便，是合成官能化复杂并环骨架的高效方法。值得注意的是，在已有文献中联烯酸酯通常作为碳2或碳3 组分参与环化，而在该反应中联烯酸酯则是作为碳4组分参与并环的形成，这在此前的报道中是非常少见的。特别地，该多组分合成策略具有良好的底物适用范围，所合成化合物的结构新颖，为化合物分子库的构建和结构与生理活性关系的研究提供了便利，这进一步增强了其本身的吸引力和应用价值。