中国人群乙型肝炎病毒基因组突变诱发原发性肝癌的机制研究

80% of our country's primary liver cancer patients with hepatitis B virus (HBV) infection. It has been found that HBV mutation is highly associated with the occurrence of liver cancer, but its carcinogenic mechanism remains unclear. Our previous research and preliminary work analyzed tens of thousands of public data on HBV virus mutations and our sequencing data for thousands of HBV virus genomes, identified characteristic hot-spot mutations in HBV viruses from chronic infection to liver cancer, and found the carcinogenic mechanism of HBV virus has the specificity of Chinese population. This project intends to use genomics and molecular docking and molecular dynamics bioinformatics methods to systematically sort out the hotspot mutations that cause HBV-induced liver cancer in Chinese populations, and to clarify the carcinogenic mechanism from the point of view of co-evolution of HBV mutations and host genomes and immune escape from HBV mutations. Experimental methods to verify key mutations. We shall to build up a public database to present the result of our research and bioinformatics tools for use by researchers. The project will provide new clues for the prevention, early diagnosis and treatment target selection of HBV-related liver cancer.

我国80%的原发性肝癌病人伴有乙肝病毒（HBV）感染。已有研究发现HBV病毒突变与肝癌发生高度相关，然而其致癌机制仍不明确。我们之前的研究与前期工作分析了上万例HBV病毒基因组突变序列的公共数据和数千例HBV病毒基因组的自身测序数据，确定了HBV病毒从慢性感染到肝癌发生的特征性热点突变，并且发现HBV病毒致癌机制具有中国人群的特异性。本项目拟采用基因组学，分子对接和分子动力学模拟等生物信息学方法系统地梳理中国人群HBV病毒导致肝癌发生的热点突变，着重从HBV病毒突变与宿主基因组共进化机制和HBV病毒突变导致免疫逃逸机制两个方面，来阐明其致癌机制，并使用实验手段验证关键突变。本项目拟构建公共数据库，将研究发现及建立的生物信息学工具与研究者共享。我们的研究将为HBV病毒相关肝癌的预防、早期诊断和治疗靶点选择，提供新的线索。

本项目通过生物信息学方法，获得了欧美人群和中国人群易感的乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌发生相关的候选热点突变。进一步明确了这些热点突变的性质及突变前后抗原表位与人类白细胞抗原（HLA）分子之间的结合亲和力的影响，预测分析的数据与肽竞争性结合实验结果表现出良好的相关性，阐明了候选HBV突变导致免疫逃逸的机制，为进一步快速分析研究肝癌多肽疫苗奠定了基础。此外，本项目围绕HLA I类分子和HBV病毒收集和构建了不同维度的数据，开发了一个全面的HLA和HBV病毒的工具包和数据库，供研究者从结构层面阐释与HBV病毒与HLA疾病的致病机制，促进了干细胞治疗、器官移植和肿瘤新抗原领域的发展。本项目为深入分析HBV在中国人群中导致原发性肝癌的机制研究提供了新的线索和生物信息学工具及数据库。