慢性间歇性低压低氧通过调制压力感受性反射抗高血压机制的研究

高血压是一种常见的心血管疾病，是中风、冠心病等心脑血管疾病的主要危险因素。有关高血压病发病机制、治疗策略的研究一直是基础和临床医学所关注的热点。压力感受性反射是维持机体血压稳态的重要机制，而孤束核（NTS）是压力感受性反射中枢的关键部位。中枢一氧化氮（NO）对压力感受性反射具有重要的调制作用，NO减少可导致高血压的发生。我们近来研究显示，慢性间歇性低压低氧（CIHH）对肾血管性高血压大鼠具有明显的降压作用，此作用与体内NO增加有关，同时发现CIHH可易化大鼠压力感受性反射。结果提示CIHH可通过易化压力感受性反射发挥降压作用。本研究拟利用肾血管性高血压大鼠模型，从压力感受性反射传入、中枢与传出不同水平研究CIHH对NO压力感受性反射调控的影响，探讨CIHH抗高血压的中枢机制。研究结果将为CIHH抗高血压的进一步研究提供重要的理论基础，为高血压发病机制增添新内容。

本研究首次应用功能学、电生理学、分子生物学等方法、利用肾血管性高血压（RVH）大鼠模型，从压力感受性反射传入、中枢与传出不同水平探讨慢性间歇性低压低氧（chronic intermittent hypobaric hypoxia, CIHH）对压力感受性反射调控的作用及其机制。结果表明：1.RVH大鼠的动脉血压较对照大鼠明显升高；CIHH预处理和后处理对大鼠基础血压无明显影响，但可有效对抗RVH大鼠的动脉血压升高；CIHH处理可对抗RVH大鼠血浆AngⅡ升高和升高血浆一氧化氮（NO）水平。2. RVH大鼠的颈动脉窦压力感受器功能明显受损，传入冲动减少；而CIHH处理大鼠可通过激活ATP敏感钾通道，增强大鼠颈动脉窦压力感受器功能，传入冲动增加。3. CIHH可通过激活ATP-敏感钾通道，增强大鼠压力感受性和化学感受性反射，抑制急性低氧诱导的降压反应，从而维持动脉血压的稳态。4. RVH大鼠由于孤束核（NTS）中nNOS减少，导致内源性NO产生减少，导致压力感受性反射调控的肾交感抑制活动减弱；CIHH处理可通过增强大鼠NTS中nNOS活性，增加NO的产生，继而对抗RVH大鼠压力感受性反射调控的交感活动受损。5. 主动脉压力感受器传入NTS神经元的兴奋性在RVH大鼠降低，而在CIHH处理大鼠增强。CIHH对NTS神经元具有紧张性调节作用，可由内源性NO所介导，通过离子型谷氨酸受体及下游通路所发挥。6. RVH大鼠NTS中 Rho 激酶激活和表达上调参与高血压大鼠NTS中内源性NO生成减少、压力感受性反射受损，和压力感受器传入NTS神经元兴奋性的降低。CIHH可通过抑制NTS中Rho 激酶激活，增加NTS内源性NO产生，对抗压力感受器传入NTS神经元兴奋性的降低和压力感受性反射受损。综上所述，RVH大鼠由于中枢NTS中 Rho 激酶激活和nNOS抑制，使内源性NO产生减少，NTS自主功能神经元兴奋性减低，压力感受性调控的交感传出抑制减弱，加之压力感受器功能钝化，传入冲动减少，导致压力感受性反射受损，产生动脉血压升高。CIHH可通过开放ATP敏感钾通道而增加压力感受器传入，通过抑制中枢NTS中 Rho 激酶激活和增加nNOS活性，增加内源性NO产生，提高NTS自主功能神经元兴奋性，增强交感传出抑制，导致压力感受性反射易化，动脉血压降低。