PGC-1α在慢性间歇性低压低氧适应心脏保护中的作用及机制

Chronic intermittent hypobaric hypoxia（CIHH）has cardiac protection against ischemia/reperfusion (I/R) injury. The normal structure and function of the heart depend on stabilization of energy metabolism, and disturbance of energy metabolism may contribute to I/R injury. Therefore, optimization of cardiac energy metabolism will provide a new strategy to protect ischemic heart disease. PGC-1α is a key regulatory factor involved in energy metabolism by acting as the "energy switch", which plays an important role in cardiac physiology and patho-physiology. Expression of PGC-1α is decreased in ischemic heart, while increase of PGC-1α expression in heart would enhance the endurance of heart to ischemia and hypoxia. However, the effect of PGC-1α in CIHH cardiac protection has not been reported yet. The aim of present study is to investigate the role of PGC-1α in CIHH cardiac protection and underlying mechanism by using functional, morphological, biochemical, and molecular biological methods. The study will provide new evidence and concept for prevention and treatment of ischemic heart disease, which possesses an important significance theoretically and a potential applying value clinically.

慢性间歇性低压低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia, CIHH) 具有明显的心脏保护作用, 可增强心肌抗缺血/再灌注损伤的抵抗力。心脏的正常结构和功能有赖于能量代谢的稳定，能量代谢紊乱是心肌缺血/缺氧损伤的重要原因，优化心肌能量代谢是目前抗心肌缺血、心脏保护研究的焦点之一。PGC-1α是心脏能量代谢的关键调节分子，是机体各种代谢通路的"分子开关"，在心脏生理和病理生理过程中发挥着重要的作用。心肌缺血时心脏中PGC-1α的表达减少，而PGC-1α表达增加可明显增强心脏耐受缺血、缺氧的能力。有关PGC-1α在CIHH心脏保护中的作用未见报道。本研究旨在通过功能学、形态学、生物化学及分子生物学等方法，探讨PGC-1α在CIHH心脏保护中的作用及其机制。该研究将为心脏缺血性疾病的预防、治疗提供新的内容和思路，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

研究背景：以往研究表明，慢性间歇性低压低氧（CIHH）可通过多种机制对大鼠心脏缺血/再灌注损伤具有保护作用，但目前CIHH的研究多集中在心脏的血流动力学、电生理学、细胞凋亡等方面。而心脏作为一个能量代谢十分活跃的器官，能量代谢的改善必然也参与到了CIHH的心脏保护作用中。心脏的正常结构和功能有赖于能量代谢的稳定，能量代谢紊乱是心肌缺血/缺氧损伤的重要原因，优化心肌能量代谢是目前抗心肌缺血、心脏保护研究的焦点之一。PGC-1α是心脏能量代谢的关键调节分子，是机体各种代谢通路的“分子开关”，在心脏生理和病理生理过程中发挥着重要的作用。心肌缺血时心脏中PGC-1α的表达减少，而PGC-1α表达增加可明显增强心脏耐受缺血、缺氧的能力。有关PGC-1α在CIHH心脏保护中的作用未见报道。本研究旨在通过功能学、形态学、生物化学及分子生物学等方法，探讨PGC-1α在CIHH心脏保护中的作用及其机制。该研究将为心脏缺血性疾病的预防、治疗提供新的内容和思路，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。.实验方法：成年雄性Sprague Dawley大鼠随机分为2组：对照组（CON）、间歇性低压低氧处理组（CIHH）。CIHH组大鼠置于低压氧舱中，接受相当于海拔5000m高度（每天6小时）的28天低压低氧处理，其余时间置于常氧环境；CON组除不接受低氧处理外，其余处理与CIHH相同。模型处理结束后的大鼠分别处死取材，检测血糖、血脂指标变化及糖耐量实验；应用Langendorff装置进行心脏缺血／再灌注功能实验并检测心梗面积；应用实时定量PCR、western blot等方法检测能量代谢相关基因和蛋白表达的变化。.实验结果：两组之间的血糖、血脂及糖耐量无统计学差异。CIHH组大鼠心脏缺血/复灌后心功能的恢复好于对照组。CIHH可显著性增强心脏p-AMPK/AMPK比率，PGC-1α，GLUT4,但是减少了PDK4的表达。.结论：CIHH可通过增强心脏GLUT4, p-AMPK和PGC-1α的表达，但减少PDK4的表达，从而导致心脏的葡萄糖摄取和氧化增加，产生心脏保护作用。