活性氧在慢性间歇性低压低氧适应心脏保护中的作用及信号转导机制的研究

心肌缺血、低氧性损伤在心脏病发病中居首位。有关心脏抗缺血、低氧的研究一直是基础和临床医学所关注的热点。大量研究表明，慢性间歇性低压低氧（CIHH）适应具有明显的心脏保护作用，可增强心脏对缺血、缺氧的耐受性，对抗心肌缺血/再灌注损伤和抗心律失常，但其作用机制仍未完全阐明，其保护作用的产生过程尚未见报道。活性氧（ROS）可作为信号转导机制的细胞内信使介导常压低氧适应的形成。但ROS在CIHH适应中的作用尚未明瞭。我们近来的研究显示清除ROS可以部分取消CIHH适应过程中血压、心率等生理指标的改变，提示ROS参与CIHH适应的形成。本研究旨在利用功能学、药物学、形态学及分子生物学等方法，在清醒动物、离体心脏和细胞分子水平动态观测CIHH适应性心脏保护的产生过程，探讨ROS在其中的作用及其信号转导机制。研究结果将为CIHH心脏保护的深入研究和临床应用提供重要的理论依据。

近年来大量研究表明，慢性间歇性低压低氧（CIHH）适应具有明显的心脏保护作用，这些研究均是针对CIHH处理后结果，即CIHH处理的最终效应所进行的，有关CIHH适应性心脏保护作用的形成过程及机制尚未见报道。本研究采用低压低氧制造CIHH适应动物模型；利用功能学、药物学、形态学和分子生物学方法，从清醒动物、离体心脏和心肌细胞三个水平，系统地、动态研究活性氧（ROS）在CIHH心脏保护形成过程中的作用和机制。我们的研究发现：1. CIHH不影响常氧状态下大鼠的平均动脉压，但可以取消心率随年龄的降低。2. ROS参与清醒大鼠CIHH适应的形成。CIHH适应过程中，即低压低氧条件下，动物平均动脉压、心率发生适应性变化，低压氧舱处理1小时内，平均动脉压和心率迅速升高达到峰值，而后逐渐降至最低。处理2至6小时内，平均动脉压和心率相对稳定，呈平台水平。随CIHH处理时间的延长，平均动脉压峰值和平台值逐渐升高，达峰值的时间缩短。心率峰值逐渐降低，达峰值时间延长，而其平台值逐渐升高。ROS清除剂处理可部分取消上述变化。3. ROS参与CIHH适应后机体对急性低氧刺激的反应。急性常压低氧刺激时，CIHH适应大鼠的平均动脉压和心率升高幅度明显低于对照大鼠。CIHH的这种抗低氧损伤作用至少可持续两周。ROS清除剂处理可部分取消CIHH抗低氧损伤作用。4. CIHH适应可以刺激机体产生ROS，并进而活化红系衍生的核因子2相关因子2－硫氧还蛋白1－低氧诱导因子（Nrf2-Trx1-HIF1）信号途径。5. 通过Langendorff离体心脏灌流方法，证实ROS参与CIHH适应对心肌缺血-再灌注损伤中心脏功能异常和超微结构异常的保护作用。6. ROS活化的Nrf2-Trx1-HIF1信号途径下游分子促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGF）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）参与CIHH的心脏保护作用。本研究现已按照研究计划基本完成计划书所述各项任务，在研究中参加国际会议进行学术交流一次，目前有四篇论文在投稿中，另有一篇正在撰写。