利用二茂铁寡肽分子信标研究磷脂膜与各种beta-淀粉样多肽聚集体的相互作用机制。

阿尔茨海默病是一种在老年人中发病率极高的神经退行性疾病。β-淀粉样多肽分子的异常聚集行为被认为是可能导致阿尔茨海默病的主要原因之一。本课题将着力于β-淀粉样多肽的不同类型聚集体与磷脂双层膜相互作用机理的探索。通过构筑一个和人体大脑环境近似的体系：以磷脂的双层支撑膜来模拟脑细胞的细胞膜，以二茂铁标记寡肽作为小分子信标；使用一些界面化学的分析测试手段，现场监测特定多肽分子在磷脂膜诱导下的聚集行为，探索不同类型蛋白质聚集物在膜表面吸附以及嵌入对磷脂膜完整性的破坏行为。由此建立研究界面重要生物物理过程的特色方法，并为攻克神经退行性疾病提供基础理论和信息。本课题的成功实施将为复杂生物体系的研究提供一种实时、微观的原位分析方法。期望提出在分子、微区、界面和溶液等不同层面观测细胞膜的病变行为及其及药物相互作用的动力学过程的新建议，为相关技术在新药开发等领域的潜在应用提供理论依据。

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一类重要的中枢神经退行性疾病，其症状主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状。随着我国人口的老龄化问题逐渐突显，AD的发病率逐年上升，严重危害老年人的身心健康和生活质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担。AD不仅成为21世纪威胁我国国民经济发展和人口健康发展的重大疾病，也将成为严重的社会问题的诱因。在前期研究的基础上，我们提出了利用磷脂支撑双层膜来模拟大脑皮层的表面环境，利用二茂铁小分子多肽的探针来模拟各种多肽聚集体与磷脂的相互作用行为。结合最新的表面物理、化学测试手段实时原位无损地跟踪模拟体系中物理、化学参数的变化，从而实现从已知结果来逆推导生物化学进程，并试图对AD的病因及发病机制提出有特色的建议。.在本基金的资助下我们初步证实了：Aβ的寡聚体确实能够造成磷脂双层膜的孔洞化，而且这一过程是一个不可逆的过程。这一发现目前为我们首次提出。针对这一假说，我们设计了一种能够利用小分子探针来对潜在的治疗AD的药物进行初步筛选的模型体系，经过2年左右的验证，我们建立的筛选方法具有实时、准确、无损的特点，尤其适合我国阿尔茨海默病（俗称老年痴呆）研究的国情。在尽可能降低样品试剂的高额消费前提下，实现了在负载环境下的大通量高效率筛选。该成果已经得到了国家专利局的授权 （ZL 2011 1 0103946.7），有多个企业及机构与我们主动联系成果的转让与推广事宜。.我们在与湘雅医学院药学院的合作中发现，有一类天然产物可能成为治疗阿尔茨海默病的潜在药物，细胞毒理测试结果表明该类药物能够大大降低Aβ的寡聚体对神经细胞 （SY5Y） 的 毒性，而这一类天然产物本身对细胞的毒害极低。由于这一类天然产物是从一些中草药的成分中直接提取出来的，本草纲目对其醒脑的效果也有正面的描述。其临床效果在长期的医疗实践中也得到了证实， 我们充分相信， 这一类天然产物可以成为人们治疗阿尔茨海默病的一个重要选择。（相关专利申请程序正在进行之中）。. .搭建了一种基于联用技术的光学平台，用于研究弯曲界面上磷脂膜与Aβ的聚集体的相互作用，实现了现代仪器的开发和自我知识产权创新。文章发表在美国物理学会实验仪器类的顶尖期刊上。（Rev. Sci. Instru. 2010, 81(8), 085101）