色胺的不对称溴环化反应及其在环色胺生物碱的合成中的应用

Cyclotryptamine alkaloids are a large family of indole alkaloids with potent biological activities and complex structure. This family of alkaloids are structurally oligomers of hexahydropyrrolo[2,3-b]indole，which are mainly connected through C3-C3' and C3-C7' bonds. By taking advantage of bifunctional organocatalysts to effect asymmetric bromocyclization of tryptamine, chiral 3-bromo-pyrroloindolines could be obtained from different substituted tryptamines. Starting from chiral 3-bromo-pyrroloindolines as building blocks, dimmers and higher-order oligomers of cyclotryptamine alkaloids could be constructed in a stepwise and programmed way, which constitutes an efficient and convenient route to synthesize cyclotryptamine alkaloids.

环色胺生物碱是一类结构复杂、具有很好生物活性的吲哚类生物碱。这一类分子以吡咯并吲哚啉为结构单元通过C3-C3'及C3-C7'键形成的多聚体。通过对有机小分子催化的溴环化反应的研究，筛选合适的双功能小分子催化和其他的反应条件实现色胺的不对称溴环化反应。通过发展的色胺不对称溴环化反应可以出不同取代色胺出发，合成光学活性的3-溴吡咯并吲哚啉分子。以得到的光学活性的3-溴吡咯并吲哚啉为切块，通过逐步连接方法可以高效地合成环色胺生物碱的二聚体及更高阶的多聚体。

在本项目资助下，我们系统性研究了不对称催化卤环化反应及其在环色胺生物碱不对称合成中的应用。在发展新卤化试剂和催化剂基础上，实现了一系列具有挑战性的不对称催化卤化反应。发现了一类新型溴化试剂—DABCO季铵盐-溴络合物，采用手性磷酸为阴离子相转移催化剂实现了色胺的高对映选择性的溴环化反应。采用相同的催化体系，实现了色醇和烯基硅醇的催化不对称溴环化反应。设计了一类新型的由手性磷酸阴离子和DABCO季铵盐组成的离子对对催化剂，实现了2-芳基烯丙醇的高对映选择性3-exo碘环醚化反应。接下来，应用发展的不对称催化卤环化反应，我们完成了环色胺生物碱二聚体腊梅碱的四步不对称合成。进一步，我们首次用十步完成了具有抑制ＫＢ癌细胞耐药性的吲哚生物碱conolutinine的不对称合成。