色胺衍生物氧化偶联反应新方法及在天然产物合成中的应用

Alkaloids bearing a pyrroloindoline skeleton substituted on C3 with different types of heterocyclic, alkyl or aromatic moiety constitute a major class of indole alkaloids whose synthesis has been an area of intensive research due to their broad range of potent biological activities. This project aims at the development of a novel strategy, the oxidation–oxidation–reduction sequence, for the construction of such skeletons from tryptophan and tryptamine derivatives with the oxidative dimerization of 2,3-dihydropyrroloindoles as the key steps. Through systematic study, a series of highly selective oxidative coupling reactions of 2,3-dihydropyrroloindole via C3-C6’, C3-N1’ or C3-C7’ linkage will be developed. Based on the above methods, the concise synthesis of (+)-naseseazine B, (-)-pestalazine B and Hodgkinsine B will be achieved.

具有吡咯烷并吲哚啉骨架的生物碱是一类以C3位被杂环、烷基或芳基取代为结构特征，生物活性多样的重要天然产物，鉴于其药用价值，合成此类分子的方法学研究和全合成研究一直是有机化学的热点领域之一。本项目致力于发展一个新的策略：从色胺或色氨酸的衍生物出发，通过氧化-氧化-还原的步骤构建此类生物碱的骨架结构。这一策略的关键是吡咯烷并吲哚中间体的氧化偶联反应，通过系统的尝试，可以发展一系列高选择性的反应，构建C3-C6’位二聚、C3-N1’位二聚和C3-C7’位二聚的环色胺结构。基于上述方法，可以实现 (+)-naseseazine B、(-)-pestalazine B和Hodgkinsine B的简便全合成。

在国家基金委青年科学基金项目的资助下，我们开展了对吲哚类生物碱的全合成研究，取得的成果包括：.1、从商品化的Seebach acetal出发，分别通过10-12步反应，实现了生物碱Notoamide F, I, R和sclerotiamide的首次全合成。该路线高效且立体单一，其中的关键步骤是高立体选择性的氧化氮杂Prins环合反应构建双酰胺杂[2,2,2]桥环结构以及[Co]催化的自由基环化-异构化反应构建关键六元环。.2、从已知的氮保护的色胺出发，经过21步，以总产率3.4%，实现了生物碱(±)-corymine的首次全合成。其中关键步包括：通过丙二酸二甲酯片段对3-溴吲哚酮加成构建3,3-二取代吲哚酮；通过分子内的氧炔丙基化构建十二元环并紧接着炔丙基Claisen重排得到ɑ联烯酮结构；通过DMDO氧化高立体选择性地引入羟基；通过SmI2的作用，实现了羰基ɑ位C-O键的断裂。.这两部分工作分别在2016和2017年的《Angew. Chem. Int. Ed.》杂志上发表。