Fischer吲哚合成/[3,3]-Claisen重排串联反应及其在吲哚生物碱合成中的应用

Lundurine alkaloid is a family of indole alkaloids with novel structure and important biological activities. Efficient total synthesis of lundurine alkaloids remains a big challenge due to its complex structure. Based on the unprecedented structure of grandilodine-type alkaloids, this project focuses on developing tandem Fischer indolization/[3.3]-Claisen rearrangement to build-up 2,2-disubstituted indolin-3-one framework from easily available phenyl hydrazine and alloxyl ketone. For the subsequent synthesis of grandilodine-type alkaloids, asymmetric vinylogous Michael addition followed by RCM reaction would produce spiro-ketone, which could be subjected to the tandem indolization/[3.3]-Claisen rearrangement reaction conditions to afford the key synthetic intermediate. From this common intermediate, collective synthesis of grandilodine-type alkaloids could be achieved.

Lundurine类吲哚生物碱是一类结构新颖、具有重要生理活性的吲哚生物碱。由于结构比较复杂，这类天然产物的高效合成仍是一项具有挑战意义的课题。本项目针对grandilodine吲哚生物碱独特的结构，发展苯肼和烯丙氧基酮的Fischer吲哚合成/[3,3]-Claisen重排串联反应，一步构建2,2-双取代的吲哚啉酮骨架。接下来对grandilodine类吲哚生物碱的合成，则可以通过不对称插烯Michael加成、RCM反应为关键反应合成串联反应前体。然后通过串联反应构建双螺环中间体。从此中间体出发，完成grandilodine类吲哚生物碱的集体合成。

Grandilodine类蕊木属吲哚生物碱为一类具有独特的[2.2.4]桥环骨架及两个四取代碳手性中心的吲哚生物碱。发展基于这类天然产物骨架的四取代碳手性中心的高效合成方法对其全合成具有重要意义。在本项目的资助下，我们发展了苯肼和β-烯丙氧基酮的Fischer吲哚合成/[3,3]−Claisen重排反应的研究，可一步高效构建这类天然产物的核心2,2-二取代吲哚啉-3-酮骨架。应用这一方法学我们对Grandilodine类蕊木属吲哚生物碱进行了合成研究，目前合成工作还在进行当中。其次，我们发现羧酸膦内盐可作为有机双官能团催化剂，催化氧杂环丁烷的分子内氮亲核开环反应，可高收率得到带有四取代碳原子的噁唑啉酮骨架。最后，我们发现了双氧水促进的α-甲酰环酮氧化缩环反应研究，可以一步构建带有连续季碳中心的环烷烃骨架。这一方法为通用的合成方法，可立体专一性构建连续季碳中心所有异构体。应用这一方法，我们完成了Cuparene类倍半萜(+)-Cuparene和(+)-Tochuinyl acetate的高效不对称合成。