高催化活性的不对称还原胺化反应及其在手性胺类药物合成中的应用

Catalytic asymmetric reductive amination (ARA) is an environmentally benign and highly efficient method for chiral amine synthesis. At the same time, it was rarely studied. Our research will utilize hydrogen gas as the reducing reagent. From our research experience, the appropriate nitrogen source is the key for the success of this reaction. The additives also play important roles. Our research initially will screen the chiral phosphorus ligands and find out the most effective ones. Then we will focus on exploring the proper amine candidates for reductive amination as well as the effect of additives on the reaction. We also will design and synthesize a series of chiral ligands based on ferrocene backbone, to systematically study the effect of the electronic properties, steric properties, coordination ability and cations of ligands on catalyst reactivity and stereoselectivities, since from our past research experience, the ferrocene-based chiral ligands have shown excellent reactivity and stereoselectivities towards the imine reduction and reductive amination. As last hopefully we can discover the proper catalytic systems for efficient asymmetric reductive amination and apply them in the synthesis of chiral amino pharmaceuticals and agrochemicals.

不对称还原胺化（ARA）是一种绿色环保并且高效的的手性胺类化合物的合成方法。目前不对称还原胺化研究所取得的进展非常有限。本项目采用氢气这种清洁能源作为还原剂，着重研究各类添加剂对不对称还原胺化反应催化剂的活性和对映选择性的影响，寻找合适的胺源，通过手性膦配体的筛选确立高效的催化体系。本项目还将着重合成一系列基于二茂铁骨架的新型高效的手性配体，系统研究配体的电子效应、立体效应、配位能力和配阴离子等因素对催化反应的活性和选择性的影响。之后将拓展反应的底物适用范围，合成多种具有生物活性的医药和农药化合物，使之成为高效的手性胺类化合物的合成手段。

手性胺类化合物是一类非常重要的化合物，比如2010年美国药物销售总额前200名的药物中有四分之一的含有手性胺，在农药领域也有很多手性胺类的药物。不对称还原胺化（ARA）是一种绿色环保并且高效的的手性胺类化合物的合成方法。目前不对称还原胺化研究所取得的进展非常有限。本项目采用氢气这种清洁能源作为还原剂，着重研究各类添加剂对不对称还原胺化反应催化剂的活性和对映选择性的影响，寻找合适的胺源，通过手性膦配体的筛选确定高效的催化体系。. 通过本项目的实施，我们发展了二苯甲胺这一新型不对称还原胺化的胺源，其独特的电子性质和空间性质适用于包括芳香酮、脂肪酮和混合酮的不对称还原胺化，产物的对映选择性高达99%；同时氮上的二苯甲基是一个很好的离去基团，在温和条件下就可以脱除而得到一级胺的产物。在此研究中我们还发展了手性亚磷酰胺配体，在目标反应中它们展示了优异的活性和对映选择性。相应成果分别发表在Angewandte Chemie International Edition，Organic Letters和Organic Chemistry Frontiers上。我们还发展了一锅法，即底物的氮-Boc保护基原位脱除后再进行分子内不对称还原胺化，高选择性制备了四氢异喹啉类产物。该反应中碘桥联的铱催化剂二聚体显示了良好的活性和对映选择性，为相应药物中间体的合成提供了可靠的方法。该成果发表在Angewandte Chemie International Edition上。