双相障碍相关基因ANK3和LAMC1对神经突触的形成及稳定性的影响

Bipolar disorder (BD) is one of the most common affective disorders. The pathological mechanism of bipolar disorder remains largely unclear. Recent pharmacological research shows that synaptic plasticity plays an important role in the treatment of bipolar disorder. Our preliminary analysis of genome-wide association study found that the anchoring protein ANK3 and cell adhesion molecule LAMC1 are associated with the onset of bipolar disorder. We hypothesize that genetic defects of ANK3 and LAMC1 change the formation and stability of synapses, thereby leading to the onset of bipolar disorder. The project intends to test this hypothesis by examining the effects of altering the expression of ANK3 and LAMC1 on the formation and stability of synapses. Specifically, we will take advantage of the siRNA technology to inhibit the expression of ANK3 and LAMC1 to investigate their role in synapse formation, synaptic structural stability, synaptic AMPA GluR1 expression, and neuronal membrane surface AMPA receptor expression. The effect of mood stabilizers lithium on the ANK3 and LAMC1 functions also will be studied. In addition, we intend to study how the stress hormone glucocorticoid affects the function of ANK3, and LAMC1 in synaptic regulation. The completion of this project will provide a common pathophysiological mechanism for the bipolar disorder related genes. It will offer new targets for the drug development and shed light for the treatment of this devastating disease.

双相障碍（BD）是最常见的情感障碍之一。遗传因素在其发病中起着重要的作用。目前对双相障碍的病理机制尚不清楚。最近的药理研究认为对神经突触可塑性的调节在双相障碍治疗中起着重要的作用。我们前期全基因组关联性分析的研究结果发现锚定蛋白ANK3和层黏连蛋白LAMC1与双相障碍的发生显著相关。项目假设ANK3和LAMC1基因缺陷改变神经突触的形成和稳定性，这可能是引发双相障碍的原因。项目拟研究siRNA所致的ANK3或LAMC1表达量的降低对突触形成、结构稳定性、强度及神经元细胞膜表面AMPA受体GluR1表达的影响及调控作用；拟观察情绪稳定剂锂盐及压力荷尔蒙糖皮质激素是否能调节ANK3和LAMC1的功能及突触的稳定性。本项目的完成将为多个双相障碍相关基因提供共同的分子细胞病理学机制，并为开发治疗双相障碍的新药提供新的信号通路和药物靶标。

双相障碍是最常见的情感障碍之一。已知锚定蛋白Ank3和层黏连蛋白Lamc1与双相障碍的发生显著相关。该项目假设ANK3和LAMC1基因缺陷改变神经突触的形成和稳定性，这可能是引发双相障碍的原因。我们研究了siRNA所致的ANK3和LAMC1表达量的降低对突触形成、稳定性及兴奋性的影响。该研究成功地建立了胎鼠皮层及海马原代神经元的培养方法，并探明了ANK3和LAMC1在体外培养的神经元细胞中表达及分布。设计并通过实验筛选获得对ANK3和LAMC1蛋白表达抑制特异性好、抑制作用强的siRNA。成功地建立了siRNA抑制ANK3和LAMC1的表达的方法。为进一步研究ANK3和LAMC1对神经突触的形成及稳定性的影响及最终揭示ANK3和LAMC1基因如何导致双相障碍的发病机制奠定了良好的实验基础和提供了方法学的指导。此外，在该项目金费的资助下，我们还展开了对虫草素、灰树花和灰树花葡聚糖蛋白复合物（PGM）的抗抑郁功效及其分子机制的研究，我们首次发现了虫草素、灰树花和PGM都具有较好的抗抑郁功效，且它们的抗抑郁功效都与AMPA受体及其信号通路的活化有关，此外，PGM受体Dectin-1及其信号通路还介导了PGM的抗抑郁功效。这些研究结果表明虫草素、灰树花和PGM具有被开发为新型抗抑郁药物的潜能，且Dectin-1及其信号通路有可能成为抗抑郁药物的新靶点和新通路。