寡霉素类大环内酯天然产物 Neomaclafungin E 及其类似物的全合成

Due to its promising biological activities and a wide range of clinical applications, macrolides have attracted considerable interests in the synthetic community. Neomaclafungins A-I, nine new macrolides consisting of a 26-membered macrocycle fused with a spiroketal structure and 16 chiral centers, were isolated by professor Sato from the fermentation broth of Actinoalloteichus sp. NPS702, which was isolated from marine sediment collected from Usa Bay, Kochi Prefecture, Japan. The project focus on exploring an efficient synthetic route for the first asymmetric synthesis of neomaclafungin E, and then confirm its absolute configuration. After that,we will synthesize its other structural analogues and test their bioactivities at the same time. Based on the above, we will study the structure-activity relationships of the products and find out the activity sites, which has important practical significance for the development of new drugs.

由于大环内酯类天然产物良好的生理活性及比较广泛的临床应用，对于它们的全合成研究一直受到有机合成化学家的很大关注。Neomaclafungins A-I是Sato教授研究小组从日本高知县海洋沉积物的发酵液中分离得到的9个新的寡霉素类大环内酯，具有较好的抗真菌活性。该类化合物结构非常复杂，拥有一个26元的大环内酯并螺环缩酮的结构，且分子内总共有16个手性中心。本项目以neomaclafungin E为主要研究目标，旨在探索一条简捷高效的合成路线，完成对neomaclafungin E的首次不对称合成，并确认它的绝对构型；在此基础上，利用同样的合成策略对结构类似物进行立体选择性的全合成研究。最后，通过对合成化合物的构效关系研究，希望能找到好的活性位点，并进行活性位点衍生化，这对于新药的研制和发现具有重要的现实意义。

在本项目主要是对Neomaclafungin E进行合成，在本项目资助下，我们开展了以下的研究工作。.1、我们以R-3-羟基丁酸甲酯为原料，以Evans-aldol反应和Nagao-aldol反应为关键反应，对Neomaclafungin E的C19-C34片段进行了合成研究，该工作还在进行中。.2、在合成研究中，我们发展了一种利用不饱和硝基烯化合物和邻苯二胺在硅胶为酸性介质，水或者四氢呋喃为溶剂的条件下，分别合成苯并咪唑和喹喔啉的合成方法。该合成工作已经发表在Tetrahedron Letters, 55 (2014) 5430–5433.3、以2，4-二硝基苯酚为原料，制备了溴化三乙基-2-(2,4-二硝基苯氧基)乙基铵，该化合物具有潜在的减肥活性。该工作发表在中国发明专利，授权号：201410327493. X，2016.1.7.4、以对称的联炔和苯乙酮羟胺衍生物为原料，在钌催化下，发展了一种高效合成炔基化异喹啉和双异喹啉的方法，该工作已经投稿至Jounal of Organic Chemistry..5、我们利用prins环化反应和底物控制的双羟基化反应，以6步反应，无保护基策略完成了天然产物phomonol的异构体4-epi-phomonol的合成工作，并进行了细胞毒性测试，该工作正在整理当中，待发表。.6、我们利用prins环化反应和底物控制的双羟基化反应以及分子内消除反应，构筑1，2，3-反式羟基结构以及1，2，4-三羟基结构，相关工作进行的比较顺利，对天然产物xyolide和achaetolide的合成都得到了相应的关键中间体。