大环内酯天然产物Mandelalide B的全合成研究

Mandelalide B is macrolide isolated from marine microorganism, which significantly inhibits the proliferation of tumor cells. The skeleton of mandelalide B consists of five main subunits, a tetrahydrofuran, a tetrahydropyran, a valerolactone and a conjugated diene, a sugar moiety is attached to its C7-hydroxy group. Based on our preliminary research, the total synthesis and absolute structure assignment of mandelalide B can be accomplished using the following key transformations, (1) stereoselective cyclization of alpha-hydroxy carboxylic acid to iodine activated double bond for the valerolactone; (2) Prins cyclization with different substrates for assemblage of subunits and form the tetrahydopyran ring; (3) intramolecular Sonogashira coupling or ring-closing alkyne-alkyne metathesis (RCAM) reaction using different linear precursors to construct the macrocyclic core structure; (4) metal mediated cis-reduction of the acetylenic bond to forge the Z-alkene and (5) final introduction of the carbohydrate side chain. The synthetic design is convergent, while the substrates are suitable for exploration of different strategies. The structure-activity relationship of Mandelalides as anticancer / antibacterial agent will also be studied by screening the structural analogues, which will be easily obtained using the established total synthesis route.

Mandelalide B是从海洋分离得到的24元大环内酯天然产物，具有显著抑制癌细胞增殖的活性。分子大环由四氢呋喃、四氢吡喃、五元内酯杂环和一个共轭双烯片段连接组成，塔罗糖片段则连接在C7-位羟基上。本项目在已有的研究基础上，（1）利用碘促进的立体选择性环化反应构筑五元环内酯；（2）以新的不同底物尝试Prins反应合成四氢吡喃环，同时连接片段得到关大环的线性前体化合物；（3）分别尝试分子内Sonogashira偶联或炔-炔复分解反应制备大环核心骨架；（4）将炔键立体选择性的还原为顺式双键；（5）最后引入糖基侧链，完成Mandelalide B的全合成并确认其正确的化学结构。所设计的底物间可以方便的转化并用于探索新的路线，提高了项目的可行性，对于具有类似结构化合物的合成具有指导意义。项目可以获得天然产物的结构类似物，通过生物学活性测试确认其在抗癌/抗菌等方面的活性构效关系。

大环内酯是一类非常重要的天然产物，在抗生素和抗肿瘤临床药物中应用广泛。Mandelalide A-D是一类新型大环内酯天然产物，结构新颖。这一类分子均具有较强的抗肿瘤活性，对人体的NCI-H460肺肿瘤细胞的IC50值分别为12 nM和44 nM，对老鼠的Neuro-2A神经细胞瘤的IC50值为29 nM和84 nM，是理想的抗肿瘤药物开发的模型分子。本项目对这一类分子开展了深入的研究，针对具有显著生物学活性和结构特征的聚酮大环天然产物Mandelalide B开展全合成研究，实现了（1）底物立体化学控制的碘促环化合成五元环内酯结构；（2）建立丁酰酯基的引入方法和官能团保护策略；（3）尝试Prins环化构建四氢吡喃环关键反应；（4）实现了Mandelalide B大环结构线性前体的合成，初步尝试Prins关环反应，有待进一步优化；（5）制备了Mandelalide B糖基片段为后续研究做好了准备。项目组还针对大环内酯天然产物及含有聚酮片段的天然产物开展了全合成研究，例如Callyspongilide、smenothiazoles A/B、Scytonemin A和Nannocystin A等，并发表了7篇SCI收录的论文全部致谢本基金的支持。部分成果申请了发明专利。培养博士研究生7人、博士后1人，另有在读研究生2人，研究助理2人，均在项目中接受了良好的有机合成化学训练，成为专门人才。