Wnt/β-Catenin信号通路在刀豆蛋白A诱导的小鼠实验性肝损伤中的作用机制研究

Wnt/β-Catenin信号通路是一个有着重要生物学功能的信号传导途径。肝脏的众多生理、病理过程和肝细胞的增殖、凋亡与Wnt/β-Catenin信号通路存在密切的联系。但Wnt/β-Catenin信号通路在各种急性免疫性肝炎所造成的肝损伤中的重要作用尚未明确。刀豆蛋白A能够在小鼠中诱导急性肝损伤，其引发的暴发性肝炎与人类的急性肝衰竭十分类似，是研究急性免疫性肝损伤理想的动物模型。在前期工作中，我们已发现Wnt/β-Catenin信号通路与Fas介导的肝细胞损伤存在联系。本研究将结合肝细胞特异性敲除β-catenin的基因敲除小鼠，运用分子生物学和细胞生物学的实验方法，从体内（动物模型）和体外（分离、培养原代肝细胞）水平研究Wnt/β-Catenin信号通路在刀豆蛋白A诱导的小鼠实验性肝损伤中的重要作用，阐述Wnt/β-Catenin信号通路在免疫性肝损伤发生、发展中的调控机制。

Wnt/β-Catenin信号通路是一个有着重要生物学功能的信号传导途径。肝脏的众多生理、病理过程和肝细胞的增殖、凋亡与Wnt/β-Catenin 信号通路存在密切的联系。急性肝功能衰竭是一类严重威胁生命的疾病，但Wnt/β-Catenin 信号通路在各种急性肝炎所造成的肝损伤中的重要作用尚未明确。本研究结合肝细胞特异性敲除β-catenin 的基因敲除小鼠，运用分子生物学和细胞生物学的实验方法，从体内（动物模型）和体外（细胞系）水平研究Wnt/β-Catenin 信号通路在小鼠实验性肝损伤中的重要作用，阐述Wnt/β-Catenin 信号通路在急性肝损伤发生、发展中的调控机制。重要结果包括：（1）肝细胞特异性敲除β-catenin明显减轻GalN/LPS诱导的肝脏损伤和肝细胞凋亡；（2）肝细胞特异性敲除β-catenin加重ConA或Jo2诱导的肝脏损伤；（3）机制方面，β-Catenin通过抑制NF-κB信号通路，加重氧化应激，减少Fas表达，从而发挥不同的调节作用。本研究从体内和体外水平均发现，β-Catenin促进TNF-α介导的肝损伤，但减轻Fas介导的肝损伤；β-Catenin通过其对NF-κB的抑制作用，在调控TNF-α和Fas介导的肝脏损伤中发挥着不同的作用。此外，本研究还发现，源性LPS及其受体TLR4在刀豆蛋白A介导的肝炎中发挥着重要作用，抑制肠道细菌的异常转位以及清除肠源性LPS 可能会有效改善肝炎病人的肝功能，减轻肝脏炎症的发生发展。综上所述，本研究为制定针对不同的凋亡诱发因素导致的肝损伤的治疗策略提供了重要的研究依据。项目开展以来，共发表标注本基金号的SCI论文4篇，其中影响因子10分以上论文2篇，总影响因子37.5分；本课题共培养博士研究生3名，硕士研究生1名；课题负责人申请专利1项，参编中、英文专著各一部。