TRIP6与Hippo-YAP信号之间的交互调控在结直肠癌发生及转移中的作用

TRIP6 (thyroid hormone receptor interacting protein 6) belongs to a member of the zyxin family. However, the role of TRIP6 in colorectal cancer (CRC), and the mechanisms involved remain largely elusive. Using human CRC tissues, we found that TRIP6 was downregulated in tumors. Our in vitro and in vivo studies revealed that alteration of TRIP6 expression significantly affected the growth and metastasis of CRC. Mechanistically, TRIP6 controlled Hippo-YAP signalling to inhibit CRC development, acting to interact with LATS1 and regulate the phosphorylation and oncogenic activity of YAP. On the other hand, the phosphorylation of TRIP6 could be regulated by LATS1. Based on these findings, we here hypothesize that the crosstalk between TRIP6 and Hippo-YAP signalling contributes to colorectal tumorigenesis and metastasis. We will aim to study the regulatory mechanism of TRIP6/Hippo-YAP signalling using CRISPR/Cas9-based TRIP6 knockout mice, CRC cell lines and clinical CRC tissues, and uncover the potential role and clinical signification of TRIP6/Hippo-YAP signalling axis in colorectal tumorigenesis and metastasis.

TRIP6属于Zyxin家族成员，其在结直肠癌中的作用及调控机制尚不清楚。前期我们发现TRIP6在结直肠癌中存在普遍的低表达。体内外的实验表明，人为地改变TRIP6的表达可显著影响结直肠癌细胞的生长、侵袭和转移。进一步研究发现，TRIP6可通过与LATS1的相互作用，增强LATS1对YAP的磷酸化修饰及其癌基因活性的调控，这是TRIP6调控结直肠癌生长及转移的重要分子基础；同时，LATS1对TRIP6的磷酸化修饰存在一定的影响。基于此，我们提出TRIP6与Hippo-YAP信号之间的交互作用构成一种新型的调控机制，并参与到结直肠癌的发生发展。本研究拟应用基于CRISPR/Cas9技术构建的TRIP6基因敲除小鼠、结直肠癌相关细胞系及结直肠癌临床组织标本从整体动物模型、细胞模型及临床标本等方面明确TRIP6与Hippo-YAP信号转导之间的交互调控，并探讨它们在结直肠癌发生及转移中的作用。

TRIP6属于zyxin家族中的重要一员，在调控细胞骨架重构、细胞黏附以及细胞迁移等多个方面发挥着重要的功能，然而其在消化系统疾病尤其结直肠癌中的作用及调控机制尚不清楚。本项目结合体外细胞实验、体内动物实验以及临床结直肠癌组织标本的检测，我们较系统的研究了TRIP6在结直肠癌以及肠炎发生发展过程中的作用及其调控机制。主要取得了以下成绩：.（1）揭示TRIP6在结直肠癌中的重要调控作用。我们发现TRIP6蛋白在结直肠癌中存在显著的低表达，体内外功能实验证实其发挥着抑癌基因的作用。分子机制研究揭示，TRIP6可通过与Hippo信号的关键调控激酶LATS1发生相互作用，增强LATS1对YAP的磷酸化修饰，进而抑制YAP的癌基因活性，这是TRIP6调控结直肠癌发生和演进的重要分子病理基础。这一研究进一步拓展了人们对结直肠癌发生和演进的基础理论，同时也为临床诊断和治疗结直肠癌提供了新思路。.（2）新发现并确证TRIP6在肠炎发生中的重要调控作用。在正常的生理状态下，我们发现敲除TRIP6基因并不会显著影响小鼠正常的炎症和免疫功能；然而，在DSS诱发肠炎发生的病理状态下，敲除TRIP6基因能够显著的缓解小鼠的肠炎症状。在深入探讨其分子机制时，我们发现TRIP6能够通过与TRAF6的相互作用，促进TRAF6发生寡聚化以及自泛素化，并进一步激活炎症信号NF-κB，这是TRIP6调控肠炎发生的重要分子基础。这一研究揭示了TRIP6在肠道稳态调控中的重要作用，为炎症性肠病的诊疗提供了新思路和新策略。