IGF-1轴PI3k-AKT-GSK-3信号传导通路对新疆维吾尔族人群尿酸和糖代谢的影响研究

Since metabolic disease threats human health in the 21st century, this study focuses on the situation of different morbidity of T2DM and hyperuricemia in Uyghur. To consider the change of serum IGF-1 in different metabolic disease, in this study we assume PI3K／Akt and GSK-3 signal path participate in uric acid and sugar regulation. Case-control study and animal experiment are conducted in this research to investigate risk factors. Uric acid and sugar level are tested in both groups, IGF-1 gene polymorphism, insulin like growth factor receptor 1, the change and correlation of key signal factor PI3K-Akt-GSK-3 pathway are identified by measurement of IGF expression and relationship between genetic polymorphisms of the regulation. The onset of uric acid and sugar metabolic disorder and insulin resistance are evaluated in animal experiment. IGF-1 and the relationship of IGF-1 pathway are considered to screen and explore the Uighur metabolic disease molecular biology mechanism of disequilibrium, and offer new strategies to prevention and remedy of metabolic disease.

代谢性疾病已经成为21世纪威胁人类健康的杀手，本研究针对新疆维吾尔族居民T2DM和高尿酸血症发病不均衡的现况，在前期研究中发现不同代谢性疾病聚集中血清中IGF-1的变化，故由胰岛素抵抗的IGF-1轴入手，提出PI3K／Akt和GSK-3信号通路可能参与这种尿酸和糖调节不均衡的调控的假说，应用病例对照研究和动物实验，进行危险因素调查；按尿酸水平和糖代谢水平分组进行人群和动物实验模型的检测，通过把IGF-1轴作为一个重要的靶点，测量IGF信号传导系统中的关键因子表达情况以及与基因多态性的调控关系，阐明IGF-1基因多态性、受体IGF-1R，关键信号因子PI3K-Akt-GSK-3通路的变化和相互关系，通过动物实验的验证，评价尿酸和糖代谢紊乱的发病与胰岛素抵抗、IGF-1基因、IGF-1通路的内在关系，为筛选和探讨维吾尔族代谢性疾病发病不均衡的分子生物学机制及代谢性疾病的预防与治疗提供新的策略。

本研究针对新疆维吾尔族居民T2DM和高尿酸血症发病不均衡的现况，由IGF-1轴入手，提出PI3K／Akt和GSK-3信号通路可能参与尿酸和糖调节，首先应用病例对照研究，按尿酸和糖代谢水平分组，分为高尿酸血症组（HUA组，221名）、2型糖尿病组（T2DM组，220名），合并组（HUA+T2DM，HT组，236名），对照组（N组，229例），对研究对象进行流行病学调查、体格生化指标测定，IGF-1轴的PI3K／Akt和GSK-3信号通路中的关键因子表达情况以及与基因多态性的调控关系，同时建立了维吾尔族群高尿酸血症的有效风险模型。进一步建立尿酸和糖紊乱的动物模型，通过使用PI3K/AKT通路抑制剂LY294002，观察对照组、模型组及抑制剂组大鼠生化指标以及不同组织内PI3K/AKT/GSK-3的表达水平差异。结果提示：（1）吸烟史、饮酒史、高血压史、冠心病史、中风史、锻炼身体、家族糖尿病史、肾病史是维吾尔族高尿酸血症和（或）2型糖尿病的相关影响因素。（2）建立的预测模型内部验证集的AUC分别为0.836(95%CI，0.822-0.851)和0.824(95%CI，0.793-0.855)。预测模型拟合度良好，决策分析曲线显示该模型是一种临床有效的预测模型。（3）IGF-1基因rs35767，IGFBP1 基因rs1065780、IGF-2基因rs10770063、rs680位点、IGF2BP2基因rs4402960、IGF2R基因中rs416572、KCNQ1基因rs2283228、TCF7L2基rs7903146在基因型、等位基因、显性模型和隐形模型在4组中频率比较中出现了统计学差异。IGF-1rs35749、rs5742612、，rs5742694、rs6218，rs1520220、rs2195239、rs978458、rs2288377、rs35747位点，IGF-2基因rs3842767，IGF2BP2基因rs1470579，KCNJ11基因rs5210、KCNJ11基因rs5210位点未出现统计学差异。由GMDR方法分析了基因位点的交互作用，构建了最佳交互模型。研究还证实了GCKR基因lncRNA与GCKR的相关性，并评价了其作为T2DM分子标志物的潜在价值。（4）成功的建立的了动物模型，分析了PI3K/Akt/GSK-3的蛋白表达和尿酸和糖代谢的关系。