乙肝病毒表面抗原调控胞内GRP78分布促肝细胞凋亡的新机制研究

乙肝表面抗原（HBsAg）是乙肝慢性感染的重要标志，且很难自体内清除。对HBsAg的基础研究，可为清除HBsAg奠定理论基础。前期研究发现HBsAg（SHBs）能促肝细胞凋亡。差异蛋白质组学发现，SHBs稳定表达细胞系中促凋亡蛋白丰度升高，而抗凋亡蛋白丰度降低。葡萄糖调节蛋白GRP78在多种SHBs分泌细胞中丰度下降，回补GRP78可回复细胞抗凋亡能力。并发现SHBs表达不影响GRP78mRNA水平，而改变其蛋白分布。由于GRP78抗凋亡作用的不同机制与其细胞定位有关，推测SHBs通过改变GRP78蛋白分布而降低其抗凋亡作用，可能与乙肝持续性感染和慢性肝病有关。本项目通过探索和证实SHBs表达对GRP78分布和相关凋亡通路关键分子的影响，阐明SHBs促凋亡新机制，并在小鼠模型中验证这些发现及肝脏病理变化，以揭示HBsAg在乙肝慢性肝病中的作用，为针对性防控乙肝慢性肝病提供理论支持。

乙肝表面抗原(HBsAg)是慢性乙肝的标志，也是重要的致病因子，对人群危害严重。但HBsAg难以清除是本领域的难点问题。对HBsAg的基础研究，可为清除HBsAg奠定理论基础。前期研究发现HBsAg（SHBs）能促肝细胞凋亡，并证实与胞内GRP78含量下降有关。本课题通过“乙肝病毒表面抗原调控胞内GRP78分布促肝细胞凋亡的新机制研究”，证明了1）HBsAg的分泌促进了胞内GRP78大量外迁，是导致胞内GRP78减少的一种可能原因。胞内GRP78的减少与HBsAg的分泌而不是表达有关。2）GRP78是SHBs亚病毒颗粒的组成成分，GRP78和HBsAg以这种形式共分泌。3）HBsAg与GRP78协同在细胞凋亡中的可能分子机制。 4）GRP78在SHBs表达和分泌中起重要作用。本项目通过探索和证实SHBs表达对GRP78分布和相关凋亡通路关键分子的影响，阐明SHBs促凋亡新机制，以揭示HBsAg在乙肝慢性肝病中的作用，为针对性防控乙肝慢性肝病提供理论支持。