CD147诱导乳腺癌癌相关成纤维细胞转化形成的分子机制研究

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are the most abundant stromal cells in the cancer microenvironment, and play a critical role in cancer growth and metastasis. However, the molecular mechanism underlying the CAFs formation remains unclear. CD147 is an important molecule in the cancer-stroma interaction. Recently, we found that CD147 expressed in breast cancer cells could induce the transformation of normal fibroblasts to CAFs, but the molecular mechanism underlying this induction effect is unknown. Our preliminary results showed that CD147 from breast cancer cells could activate JNK and other signal transduction pathways and induce the expression of CD147 in fibroblasts. These results suggest that a positive-feedback signal pathway of CD147 in the cancer cells-fibroblasts interaction may contribute to the transformation and pro-cancer functions of CAFs. In the present study, we will raise a fibroblast-specific CD147 gene knock-out mouse model, and to use in-vitro and other in-vivo models to explore the signal transduction mechanism of inducing CAFs transformation by CD147 expressed on breast cancer cells and in the fibroblasts, and to determine a novel funtion of CD147 in CAFs in promoting cancer metastasis. This study will not only provide a new molecular mechanism for understanding how the CAFs transform and function, but also provide some new drug targets and strategies for cancer therapy by targeting cancer stroma.

癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）是癌微环境中最主要的基质细胞，发挥促癌生长、转移等重要作用，但其形成的分子机制尚不清楚。CD147是参与癌-基质相互作用的重要分子，我们近期发现乳腺癌细胞CD147可诱导正常成纤维细胞向CAFs转化，但其分子机制尚无报道。初步研究发现，乳腺癌细胞CD147可刺激成纤维细胞JNK等信号活化及CD147表达，提示CD147在癌-成纤维细胞相互作用中的正反馈调节信号回路，可能是其促进CAFs形成、参与CAFs功能的分子机制。本课题拟构建成纤维细胞特异性敲除CD147基因小鼠等体内、外模型，探讨CD147在乳腺癌细胞诱导CAFs转化中的分子机制，及其在成纤维细胞中参与CAFs表型形成及促进癌进展、转移中的新功能机制。本研究不仅可提供理解CAFs形成及功能新的分子机制，而且可提供发展靶向基质的新靶点、新策略。

癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）是肿瘤微环境中最主要的基质细胞，发挥促癌生长、转移等重要作用，但其形成的分子机制尚不清楚。CD147是参与癌-基质相互作用的重要分子，我们的前期研究发现，癌细胞CD147 可诱导正常成纤维细胞向CAFs 转化，但其分子机制尚无报道。. 本项目通过建立CAFs原代分离培养技术、构建成纤维细胞特异性敲除CD147 基因小鼠模型、癌细胞-成纤维细胞共同移植NOG小鼠等体内外模型，研究发现：乳腺癌细胞CD147 分子可激活成纤维细胞JNK 等信号通路，并上调CD147 表达，而CD147分子在成纤维细胞中的表达，参与了CAFs 的表型形成及其促进乳腺癌恶性进展的行为。敲除成纤维细胞中CD147分子的表达，能够显著抑制乳腺癌成瘤、生长和转移，延长荷瘤小鼠生存期，并发挥抑制乳腺癌细胞增殖、血管生成、促进癌细胞凋亡等作用。原代分离人乳腺癌CAFs并干涉其CD147分子的表达，不仅在小鼠体内显著抑制乳腺癌的成瘤、生长和转移，并且能够显著抑制乳腺癌细胞的恶性行为。iTRAQ分析显示，干预CAFs中CD147分子的表达，可显著影响PI3K等多条肿瘤相关信号通路。另外，通过对乳腺癌患者组织样本的检测分析，我们发现，CAFs中CD147分子的表达与乳腺癌分级显著相关。. 本项目研究提示：CD147分子是参与CAFs 转化形成及促癌功能的新分子，有望成为有前景的抗癌新靶点，为发展靶向基质的新型肿瘤治疗策略提供了一定依据。