构建基于多肽自组装的可形变纳米结构用于siRNA递送及其肿瘤治疗应用研究

Small interfering RNA (siRNA) holds tremendous promise for improving therapeutic effects of various diseases including cancer. However, a major challenge for siRNA to achieve a robust anti-cancer effect and eventually clinical success is the cytosolic delivery. Efficient endosomal escape remains the rate-determining step for intracellular drug delivery systems. To date, most of the endosomal escape strategies rely on small molecules, cationic polymers, or pore-forming proteins, which are often limited by the systemic toxicity and lack of specificity. Here, we propose a smart siRNA delivery system which can disrupt the endosomal membrane physically. We intend to achieve this goal by adopting an amphiphilic polymer-peptide structure which can go through topological change from nanoparticles into nanorods in acidic endosomal conditions. We believe that this system has great potential for improving cancer treatment by effective cytosolic delivery of siRNA to tumor cells.

siRNA作为近年来兴起的新型药物，已经给恶性肿瘤等疾病的治疗带来了新的机遇。然而有效地将其传递至细胞质内是siRNA产生良好抗肿瘤效果和达到临床实际应用面临的巨大挑战。一种有效的载体应能促进基因药物快速地从内体中逃逸。目前研究较多的内体逃逸技术依赖于小分子药物，正电荷高分子，膜致孔蛋白质等，这些技术通常都有较低的专一性和较高的毒性。我们提出本课题，拟研究一种新的策略，利用多肽的自组装实现纳米材料的形貌的转变，从而实现打破内体，达到促进siRNA内体逃逸，提高转染效率的目的。我们认为此方法对于有效递送siRNA至肿瘤细胞的细胞质，改善肿瘤治疗效果有巨大的潜力。

该课题主要发展了一种可以高效包载及递送抗原多肽的纳米药物用于激活免疫系统，达到治疗恶性肿瘤的目的。我们在项目初期尝试了利用多肽的自组装实现纳米材料的形貌的转变，从而实现打破内体，达到促进药物内体逃逸的目的。然而由于该高分子材料合成重现性问题的限制，我们转而探索将多肽包载于无机纳米颗粒中的新策略。我们前期成功发展了一种纳米技术，将具备cGAS-STING通路激活功能的二价金属离子制备成纳米颗粒。我们合成的纳米颗粒粒度在100nm左右，粒度分布均匀，稳定性较好，具有pH敏感性，并且在细胞上能够有效激活I型干扰素的产生。然而蛋白质抗原在纳米颗粒中的包封效率较低，无法满足治疗恶性肿瘤的需要。我们在本课题中发展了一种新的方法，能够将抗原多肽高效包载于含有锰离子的无机纳米颗粒中。我们的研究结果表明含有抗肿瘤多肽抗原的锰纳米颗粒在两种不同的肿瘤模型中都显示了优异的治疗效果。该方法能够将锰纳米颗粒cGAS-STING通路的激活功能进一步发挥出来，具有非常重要的实际应用价值。我们下一步计划将利用该纳米颗粒体系进行更深入的研究，用于其他传染病的预防或疾病的治疗。