Nrf2/ARE信号通路介导PM2.5引起特发性膜性肾病肾小管损伤的机制研究

Idiopathic membranous nephropathy (IMN) is one of the most common pathological types of adult nephrotic syndrome. Most of studies focus on the etiology of IMN. In recent years, we have observed that with the change of PM2.5 concentration, the same changes in renal impairment and renal tubular injury were found in IMN patients. Therefore, to clarify the relationship between PM2.5 and renal tubular injury in IMN patients can provide a scientific basis for improving renal function of them. Based on the literature and previous work of our group, we believe that nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) plays an important regulatory role in PM2.5-induced renal tubular injury in IMN. Therefore, our team intends to clarify the role of Nrf2/ARE signaling pathway in PM2.5-induced renal tubular injury in IMN through in vitro and in vivo experiments, and further to find the molecular mechanism of this pathway. Furthermore, through in vitro and in vivo intervention experiments, use Nrf2 inducer to prevent renal tubules of IMN with PM2.5 stimulation and improve its renal function. It will provide a new therapeutic target for the treatment of IMN with tubule injury caused by PM2.5, which has important scientific value and clinical significance.

特发性膜性肾病（IMN）是成人肾病综合征中最为常见的病理类型之一，国内外将研究重点大多放在寻找IMN的病因上，而忽略了IMN的其他表现。近几年，我们观察到随着PM2.5浓度的变化，IMN患者临床上合并肾功能受损、病理上合并肾小管损伤的比例亦发生相应变化。因此，明确PM2.5与IMN肾小管损伤两者间的关系能为改善IMN患者肾功能提供科学依据。基于文献报道和本课题组前期工作，我们认为核因子E2相关因子2（Nrf2）在PM2.5引起IMN肾小管损伤过程中起到重要的调控作用。本课题组拟通过体外和体内实验，明确Nrf2/ARE信号通路在PM2.5引起IMN肾小管损伤中的作用，并深入研究该通路的分子机制。进一步通过体外和体内干预实验，使用Nrf2诱导剂进行干预，以期减轻PM2.5对IMN肾小管的损伤，改善肾功能，为PM2.5引起IMN肾小管损伤的治疗提供新的治疗靶点，具有重要的科学价值和临床意义。

特发性膜性肾病（IMN）肾小管间质损害是影响其肾病预后，最终进入终末期肾衰的重要因素。PM2.5浓度增加可使海曼肾炎大鼠的肾功能受累加重，且确实病理上合并肾小管损伤，早期出现肾小管坏死、后期出现肾小管萎缩、肾间质纤维化，但Nrf2、HO-1、KEAP1和NQO1表达未呈现PM2.5浓度梯度变化。近3年，由于疫情原因，大部分中国人群习惯戴口罩，PM2.5的摄入量较前明显减少，但IMN的发生比例并未减少，发病人群则出现了年轻化的趋势。2020-2022年间IMN患者的肾小管间质损伤的比例明显少于2017-2019年。因此，减少PM2.5的暴露量可减少IMN肾小管损伤，从而改善IMN的患者肾功能。将2017-2019年间来自于PM2.5高浓度地区的IMN患者和2020-2022年上海本地的IMN的肾组织标本进行Nrf2、NQO1、KEAP1、HO-1免疫组化检测，发现2017-2019年间PM2.5高浓度区域的IMN患者肾小管间质损伤重，其肾组织上Nrf2、HO-1、KEAP1和NQO1表达少，2020-2022年间上海本地IMN患者肾小管间质病变轻微，其肾组织上Nrf2可低表达，HO-1、KEAP1和NQO1亦可表达，因此，PM2.5浓度增加，肾小管间质病变加重，肾组织上Nrf2、HO-1、KEAP1和NQO1表达未呈现浓度梯度变化。此外，本课题组对2006-2022年间新发现的膜性肾病靶抗原进行了相关分析，发现继PLA2R外，占主要地位的靶抗原为Nell 1，亦进行了EXT1/2、SEMA3B、PCDH7等靶抗原的筛查。另外，我们对IMN患者进行了基于遗传学和血清学的综合风险评分（CRS），发现 CRS与PLA2R Ab相比能更好地提高临床预测因子来预测PLA2R相关膜性肾病患者ESKD的预测效果。基于前期GWAS研究在IMN患者中的结果，发现NFKB1位点上rs230540与进展为ESKD相关。本课题受资助以来，因2020-2022年间反复疫情影响，1篇中文论著已接收，1篇SCI论著大修中，2篇SCI论著已完成撰写，目前在修改投稿中。