代谢综合征干扰角膜自稳态和创伤修复过程的分子和细胞机制

Currently the metabolic syndrome and obesity problems caused by over-nutrition have posed a serious global public health problem. Studies have shown that, once advanced complications, intervention is difficult to work. Therefore, it is important to implement some precautionary measures early in the event of type II diabetes. But impacts of the syndrome on the corneal structure and function and corneal wound repair process are unclear. Our preliminary study showed that high-fat diet (HFD) can lead to corneal epithelial degeneration, nerve density and tactile function decreased significantly, the trauma repair process significantly delayed. The aim of this study was to use the HFD-induced metabolic syndrome mouse model: (1) to determine the effect of HFD-induced metabolic syndrome on the early structural, physiological function and circadian rhythm of the cornea; (2) to analyze effects of the metabolic syndrome on cascade response of corneal wound healing. (3) to explore the cellular and molecular mechanisms leading to the above-mentioned corneal pathological changes and delays in the repair of corneal trauma; (4) to seek a potential targeted therapy for improvement of the pathologic condition by pharmacological interventions and diet switching to accelerate the repair process of the cornea.

目前因营养过剩而造成的代谢综合征和肥胖问题已构成全球严重的公共健康问题。研究表明，一旦进入晚期并发症，干预措施则很难奏效。因此，在发生II型糖尿病之前尽早实施某些预防措施将至关重要。但该综合征所导致的角膜结构和功能以及对创伤修复过程的影响还不清楚。我们初步的研究结果显示：高脂饮食（HFD）可导致角膜上皮变性、神经密度和触觉功能显著下降、创伤修复过程显著延迟。本项目旨在使用HFD致代谢综合征小鼠模型：（1）确定HFD致代谢综合征对角膜早期结构、生理功能和昼夜节律等自稳态的影响；（2）分析代谢综合征状态对正常角膜创伤修复后级联反应过程的影响；(3) 寻找导致上述角膜病理性改变和角膜创伤修复过程延迟的细胞和分子机制；（4）通过药理性干预措施和改变饮食寻找潜在的改善上述病情或加速修复过程的靶向性治疗措施。

目前因营养过剩而造成的代谢综合征已构成全球严重的公共健康问题。研究表明，一旦进入晚期并发症，干预措施则很难奏效。因此，探索代谢异常造成包括角膜在内眼表结构的异常具有的临床和现实意义。本项目在小鼠模型并通过用转录组、微生物组学、创伤模型、免疫组织化学和流式细胞技术探索了相关的分子机制。结果发现：（1）高热量饮食和高血糖性代谢应激对包括角膜和泪腺在内的眼表的结构、生理功能和昼夜节律等自稳态产生了显著的影响；（2）发现肠道菌群失调通过影响CCR2阴性巨噬细胞在角膜的分布影响小鼠角膜的发育和创伤修复过程；（3）发现干扰昼夜节律严重破坏眼表组织（包括角膜和泪腺）病理生理机制的细胞和分子机制；（4）伴随代谢综合征的交感神经的活化参与眼表（包括结膜和角膜）炎症反应的过程；（5）代谢性应激可显著延迟正常的角膜创伤修复过程和过度的级联反应过程；(6)发现造成上述角膜病理性改变和角膜创伤修复过程延迟的关键性通路（IL-23-IL-17-IL-6）。获得的大部分数据均发表在国际眼科权威杂志。在该研究中提出的新概念和新假设对于进一步阐明代谢应激、昼夜节律和肠道菌群之间在维持眼表(包括角膜、结膜和泪腺)的稳态、角膜创伤修复和炎症反应等过程的细胞和分子机制以及制定相应的新措施提供了重要的理论基础，且具有潜在的临床应用价值。