乙型肝炎病毒表面抗原小蛋白(SHBs)通过增强CREB磷酸化调控肝糖异生

Hepatitis B virus (HBV) infection causes chronic liver diseases which have a strong association with type 2 diabetes mellitus. However, the relationship between HBV infection and diabetes mellitus is still unclear. Small hepatitis b surface antigen (SHBs) is one of the important pathogenic proteins of HBV. SHBs initially is synthesized in endoplasmic reticulum where SHBs expression induces endoplasmic reticulum stress (ER stress). Our previous studies found: 1.SHBs could enhance gene expression of gluconeogenesis rate-limiting enzymes, its promoter activities and glucose production activities of hepatocyte; 2.SHBs could elevate phosphorylation of cAMP response element binding protein (CREB) which was the critical transcription factor of gluconeogenesis. H-89, the inhibitor of upstream kinase PKA, could reverse the enhancement of CREB phosphorylation by SHBs; 3. ER stress inhibitor 4-PBA could compromise the effect of SHBs on promoter activities of gluconeogenesis rate-limiting enzymes. Thus, we hypothesize SHBs may regulate PKA-CREB pathway to influence hepatic gluconeogenesis through ER stress. This project will further research the molecular mechanism for SHBs positive regulation on hepatic gluconeogenesis by elevating CREB phosphorylation and clarify the impact of hepatic glucose metabolism modulation by HBV on occurrence and development of diabetes mellitus.

乙型肝炎病毒（HBV）感染可引起慢性肝病。研究发现慢性肝病与Ⅱ型糖尿病的发生发展密切相关，然而HBV感染与糖尿病的关系仍不明确。表面抗原小蛋白（SHBs）是HBV的重要致病蛋白之一。SHBs在内质网表达，并诱导内质网压力（ER stress）。我们的前期研究发现：1.SHBs可提高糖异生限速酶基因表达及其启动子活性，并增强肝细胞产糖能力；2.SHBs可提高糖异生关键转录因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化，且其上游激酶PKA抑制剂H-89可逆转SHBs的增强作用；3.ER stress抑制剂4-PBA削弱了SHBs对糖异生限速酶基因启动子活性的影响。因此，我们提出假说：SHBs可能通过诱导ER stress调控PKA-CREB通路而影响肝糖异生。本课题将深入研究SHBs调控CREB磷酸化促进肝糖异生的分子机制，以期阐明HBV通过调控肝糖异生对糖尿病发生发展的影响。

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的全球性公共卫生问题。慢性HBV感染可诱发肝炎、肝硬化，甚至是肝癌。肝脏是机体糖代谢的重要器官，由多种病因引起的肝脏疾病与糖尿病的发生密切相关。流行病学研究指出HBV感染会增加患者空腹血糖异常，葡萄糖耐受不良以及糖尿病的患病风险。然而，HBV感染调控肝脏糖代谢的机制仍不清楚。.在饥饿时，机体分泌胰高血糖素（Glucagon），通过激活cAMP/PKA/CREB信号通路，转录激活糖异生基因表达，启动肝糖异生。由Glucagon信号驱动下糖异生的失调会引起肝脏葡萄糖异常产出，这将导致二型糖尿病患者的高血糖和糖耐量受损。表面抗原小蛋白（SHBs）是HBV的重要致病蛋白之一。我们发现肝脏过表达SHBs可通过促进肝脏糖异生来提高小鼠血糖水平，并引起葡萄糖耐受不良。小鼠原代肝细胞感染表达SHBs的腺病毒后，在Glucagon诱导下，也表现出葡萄糖产出的增加和糖异生基因表达的提高。机制上，SHBs可增加细胞内cAMP的水平，并激活蛋白激酶A（PKA），活化的PKA继而磷酸化转录因子CREB。SHBs通过促进CREB的激活增强糖异生基因的转录，从而提高肝糖异生。胞内cAMP水平的提高则是由于SHBs对腺苷酸环化酶1（AC1）表达的上调。综上所述，我们阐明了SHBs对肝糖异生的促进作用及其分子机制，即SHBs促进AC1的表达，激活Glucagon/cAMP/PKA/CREB信号，从而增强肝糖异生。本研究深入探讨了SHBs对肝糖异生的影响，这有助于进一步明确HBV感染与糖尿病的关系。