乙型肝炎病毒表面抗原与跳跃易位断裂蛋白共同诱导糖原合成酶激酶3β磷酸化的机制

乙型肝炎病毒相关性疾病对我国民众健康造成巨大威胁。跳跃易位断裂蛋白（JTB）可能在致瘤性转化中起到重要作用，课题组前期研究发现HBsAg具有抗凋亡促增殖双重效应，而这种双重效应可被JTB削弱；发现HBsAg与JTB并存可诱导糖原合成酶激酶（GSK-3β）磷酸化，但单独的HBsAg或JTB则不能诱导GSK-3β磷酸化。申请者推测JTB对GSK-3β的磷酸化可能起到关键性作用，而HBsAg能促进JTB转向定位于胞浆，因而有利于GSK-3β磷酸化。借助前期基础，本项目拟揭示HBsAg对GSK-3β亚细胞定位的影响，阐明JTB对GSK-3β磷酸化的作用，阐明GSK-3β与JTB是否存在相互作用，从而达到明确HBsAg与JTB共同诱导GSK-3β磷酸化机制的目的。研究结果对深入挖掘HBsAg的未知功能，探讨JTB与GSK-3β在HBV相关性肝病发病中的作用有着重要的理论意义与实践价值。

由于本课题是建立在JTB是GSK-3β磷酸化必要条件的基础上。但课题组在后续研究中发现，在肝癌细胞株Huh-7中，即使JTB被稳定干扰之后，仍可观察到在某些刺激下GSK-3β仍可出现磷酸化现象。这提示JTB并非GSK-3β磷酸化的必要条件。因而，课题组对研究内容进行了较大的调整。后续研究中，课题组重点进行了JTB抗凋亡的相关机制研究。在本项目的资助下，课题组目前已发表核心期刊论文一篇，SCI收录论文两篇。.（一）关于JTB抗凋亡机制的研究。JTB被干扰后细胞表现出明显的抗凋亡活性。JTB的抗凋亡活性可能与PTEN及凋亡相关蛋白bid、bax、bcl2有关。.（二）成功建立普通干扰素疗效预测的评分量表。课题组研究发现，对IFN疗效影响因素重要依次为ALT、HBV DNA水平、AST、基因型、S、G、年龄与性别。项目组所建立评分量表的敏感度和特异度分别为78.8%及80.6%。.（三）进行了肝细胞分泌HBsAg能力与肝纤维化程度相关性的研究。研究发现，引入氨基吡啶呼气指标作为校正因素后，则发现校正的血清HBsAg水平与肝纤维化的严重程度存在强正相关性（r = 0.5655, p < 0.0001）。根据校正的血清HBsAg水平预测“中重度”肝纤维化的预测效果为：在HBeAg(+)患者中，AUC为0.994，95% CI: 0.983–1.000；在HBeAg(-)患者中AUC为1.000，95% CI: 1.000–1.000。.（四）进行了借助肝硬度测定结合血清指标预测肝内炎症程度的研究。课题组设想建立一个包括有肝硬度测定与血清学指标的模型来预测肝内炎症活动度。训练集包含有CHB患者327例，测试集有106例。对所建立的预测模型进行预测性能评估。对于测试集的HBeAg（+）患者，AUC、敏感度、特异度分别为0.971、90.5%及92.5%；对于训练集的HBeAg（-）患者，这些指标分别为0.977、95.2%及95.8%。借助肝硬度测试所建立的预测模型的预测性能与此类似。