色素上皮衍生因子抗动脉粥样硬化的细胞功能靶位及其分子机制

Pigment epithelium-derived factor (PEDF) has been suggested to have anti-oxidative, anti-inflammatory, anti-thrombogenic and vasculoprotective properties. However, the relationship between PEDF and atherosclerosis and coronary artery disease---the important inflammatory disease, remains unclear. In our preliminary works, we have found that serum PEDF level was significantly decreased in patients with peripheral arterial disease than in controls. Moreover, the polymorphisms of rs8075977 of PEDF is correlated with coronary artery disease. Therefore, we hypothesis that PEDF may have effects on the progress of atherosclerosis, especially in the inflammatory changes of arterial wall. The objective of this project is to study the effect of PEDF on three kinds of cells: aortic endothelial cells, smooth muscle cells and macrophages. Substituion of PEDF may be a novel therapeutic strategy for atherosclerosis.

鉴定抗动脉粥样硬化相关新因子具有重要意义。我们前期工作中发现血浆色素上皮衍生因子（PEDF）在动脉粥样硬化患者中的浓度显著低于健康对照，且PEDF与ACS患者心血管事件发生明显相关。由此我们推测PEDF具有抗动脉粥样硬化的作用。本项目利用离体细胞学分别研究PEDF对人主动脉内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞三种细胞的作用，在巨噬细胞中分析PEDF对其吞噬功能的影响，分析PEDF的抗炎症作用及机制。从分子和细胞两个层面研究PEDF抗动脉粥样硬化作用及其可能机制，以期为防治动脉粥样硬化提供依据。

冠心病已成为威胁人类健康的全球性疾病，动脉粥样硬化（AS）是冠心病的首要病因，目前缺乏有效防治措施。最初在胎儿视网膜色素上皮细胞培养液中发现的色素上皮衍生因子（PEDF）的AS和冠心病防治作用已展示良好的应用前景。本项目主要为离体细胞学研究，检测氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）对人主动脉内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞内PEDF表达水平的浓度依赖性和时间依赖性关系，阐明PEDF对人主动脉内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞的影响，明确其在抗AS作用中的作用靶点。本项目研究工作证明：血浆PEDF水平与急性冠脉综合征患者心血管事件发生明显相关（P =0.031）； PEDF蛋白及mRNA水平均与活性氧（ROS）含量呈线性负相关，ox-LDL诱导PEDF表达降低，其机制可能与促进内皮细胞ROS生成有关； 载脂蛋白A-I模拟肽D-4F可抑制ox-LDL的细胞毒作用，提高内源性抗氧化活性，siRNA沉默PEDF阻断该作用，D-4F通过抑制PEDF下调的表达保护静脉内皮细胞免受氧化低密度脂蛋白的损伤。本项目揭示了PEDF在人主动脉内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞细胞中抗AS的细胞靶位功能，基于上述研究结果，推测PEDF有抗AS的作用。PEDF用于预防、诊断和治疗冠心病的临床实践可能具有潜在的重要应用价值，本项目也在一定程度上为PEDF防治AS的临床应用提供了依据和思路，对推动新型生物分子促进健康和防治疾病的研究起到了积极作用。