干扰素治疗慢性乙肝疗效的遗传标志及其功能研究

α干扰素治疗乙肝的疗效和毒副作用个体差异较大，实现个体化治疗是当前亟待解决的重大课题。本课题组在前期研究中发现干扰素通路基因及HLA基因多态性及单倍型可能是影响干扰素治疗疗效的宿主遗传因素。本项目继续采取病例对照研究设计，同时采用回顾性和前瞻性研究，以1000例诊断明确、临床资料全面的α干扰素治疗的慢性乙肝患者为研究对象，采用TaqMan方法系统地对α干扰素抗病毒信号通路上13个候选基因的全部110个标签SNP进行基因分型，研究基因型、单倍型及基因交互作用是否与α干扰素临床疗效关联及其程度，确定与慢肝患者α干扰素疗效相关的遗传标记；进一步分析环境因素、遗传因素与临床表型水平变化的关联性，从干扰素抑制病毒复制和调节免疫两方面揭示所研究因素对疗效的影响，从而为实现α干扰素用药的规范化、系统化、个体化提供证据。同时本研究还将对阳性位点开展功能研究，探索宿主遗传标记影响α干扰素疗效的生物学基础。

本项目采取病例对照研究设计，研究对象为548例诊断明确、临床资料全面的α干扰素治疗的e抗原阳性慢性乙肝患者。采用质谱分型方法系统地对α干扰素抗病毒信号通路上13个候选基因的115个标签SNP进行基因分型，研究基因型、单倍型及基因交互作用是否与α干扰素临床疗效关联及其程度，确定与慢肝患者α干扰素疗效相关的遗传标记。研究结果发现ADAR1基因rs4845384位点A等位基因频率在无应答组中显著高于应答组（35.3% vs. 25.3%, P = 0.0007）。可能是α干扰素治疗无应答的危险因素。