吲达帕胺通过增加肾脏EETs保护肾脏的研究

The kidney is one of the major target organ of hypertensive damage. The incidence of CKD caused by hypertension year by year; has increased year by year, therefore，it is particularly important that to choose antihypertensive drugs possessing renal protection. Clinical studies have shown that indapamide may ameliorate renal function in patients with hypertension; Our previous study found that small doses of indapamide lowered blood pressure by increasing renal EETs. It is hypothesized that indapamide ameliorates renal function by EETs-alleviating oxidation and inflammation. In this project, the renoprotection of indapamide independent of lowering-pressure will be investigated in 5/6 nephrectomized rat, rat UUO model and cisplatin-induced nephrotoxicity; Furthermore, the exact mechanism of indapamide on alleviating renal function will be investigated in microdissection of nephron segments In addition, the effect and mechanism of indapamide on the rat mesangial cell specific CYP2C23 deficiency will be explored. This study will reveal the internal mechanism on renoprotection of indapamide. This study allows people to anew comprehend indapamide, and provides new ideas for the reno-protection of anti-hypertensive drugs.

肾脏是高血压损害的主要靶器官之一。高血压所致的慢性肾脏疾病发病率却有逐年上升趋势,因此，选择具有肾脏保护作用的降压药物显得尤为重要。临床研究表明吲达帕胺可以改善高血压患者肾功能；我们的前期研究发现，小剂量的吲达帕胺能通过增加肾脏EETs降压。因此设想吲达帕胺通过EETs抑制肾脏氧化应激、炎症改善肾功能。本项目拟建立5/6肾脏切除大鼠模型、单侧输尿管结扎大鼠模型与顺铂诱导肾损伤大鼠模型，研究吲达帕胺独立降压外的肾脏保护作用；进一步在上述模式动物制作肾段显微模型研究吲达帕胺通过EETs抗氧化应激、抗炎保护肾脏以及可能机制；另外，在CYP2C23敲除的大鼠系膜细胞研究对吲达帕胺抗氧化应激、抗炎的影响及机制。本项目目的在于揭示吲达帕胺肾脏保护作用的机制，本研究能让人们重新认识吲达帕胺，为高血压药物的肾脏保护提供新思路。

肾脏是高血压损害的主要靶器官之一。高血压所致的慢性肾脏疾病发病率却有逐年上升趋势,因此，选择具有肾脏保护作用的降压药物显得尤为重要。临床研究表明吲达帕胺可以改善高血压患者肾功能；我们的前期研究发现，小剂量的吲达帕胺能通过增加肾脏EETs降压。因此设想吲达帕胺通过EETs抑制肾脏氧化应激、炎症改善肾功能。本项目建立5/6肾脏切除大鼠模型、单侧输尿管结扎大鼠模型与顺铂诱导肾损伤大鼠模型，研究吲达帕胺独立于降压外的肾脏保护作用；我们发现吲达帕胺增加动物模型中组织EETs的表达，改善模型动物的肾脏纤维化及胶原沉积；进一步在上述模式动物制作肾段显微模型发现吲达帕胺通过EETs抗氧化应激、抗炎保护肾脏；另外，我们发现在CYP2C23敲除的大鼠系膜细胞中吲达帕胺对于改善氧化应激、炎症的作用减轻，进一步说明吲达帕胺通过增加CYP2C23表达增加来减轻，同时加入PPARγ抑制剂，发现吲达帕胺。本项目目的在于揭示吲达帕胺肾脏保护作用的机制，本研究能让人们重新认识吲达帕胺，为高血压药物的肾脏保护提供新思路。