三阴性乳腺癌中预测铂类药物疗效的遗传标记物筛查及其机制

三阴性乳腺癌是一类预后较差的常见乳腺癌亚型，由于雌激素受体、孕激素受体和表皮生长因子2受体均为阴性，有效的系统治疗手段主要依靠化疗。以铂类为代表作用于DNA的药物，对三阴性乳腺癌具有显著的疗效，但同时也存在着显著的个体疗效差异。我们提出"DNA修复基因遗传变异可能是导致三阴性乳腺癌中铂类疗效差异的主要原因"，为验证这一设想，我们拟选择DNA修复通路相关基因的常见单核苷酸多态位点（SNPs）为研究对象，通过关联研究分析候选SNPs与三阴性乳腺癌中铂类疗效的相关性，发掘可预测铂类治疗三阴性乳腺癌疗效的遗传标记物；进一步针对筛选获得的功能性SNPs，检测不同基因型细胞对顺铂引起的DNA损伤修复的反应差异，并结合功能性SNPs引起相应基因表达或功能的改变，共同阐明功能性SNPs影响三阴性乳腺癌中铂类疗效差异的机制。

本项目历时3年，完成了原定的研究目标，并在计划外开展了一系列研究，取得了初步的研究成果，发表了SCI论文3篇，中文文章2篇，并且作为研究成果的重要组成部分，获得了北京市科技进步奖二等奖。获得的主要成果简述如下：1.开展了铂类药物治疗晚期三阴性乳腺癌的前瞻、随机对照的II期临床研究，临床证实铂类药物在三阴性乳腺癌中的疗效及疗效差异。2. 在接受铂类药物治疗的晚期三阴性乳腺癌患者中，开展候选基因的药物遗传学研究，候选基因包括DNA修复相关基因（如BRCA1、XRCC1、ERCC2、PARP1等）、凋亡相关基因（P53、FAS、FASL等）、关键信号分子基因（EGFR、PTEN等）等，最后发现ERCC2基因的rs1799793位点与铂类化疗疗效密切相关。3.开展miRNA基因遗传变异与三阴性乳腺癌患病风险及铂类疗效的关联研究，最终未发现中国汉族人群miRNA的SNPs与三阴性乳腺癌的患病风险相关，也没有发现miRNA的任一SNPs与三阴性乳腺癌中铂类药物的疗效相关。4. 开展乳腺癌化疗疗效差异的机制研究，其中发现DNA复制过程中关键基因TOP2A的扩增与蒽环类药物的疗效密切相关，但是与铂类药物的疗效不相关。5. 发现三阴性乳腺癌富含肿瘤干细胞，与其铂类等药物耐药密切相关。研究结果为三阴性乳腺癌个体化治疗的临床开展提供了科学支持。