硝基油酸对急性肾脏损伤保护作用机制研究

基本信息
批准号:81100509
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:22.00
负责人:刘海英
学科分类:
依托单位:山东大学
批准年份:2011
结题年份:2014
起止时间:2012-01-01 - 2014-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:关广聚,王伟伟,刘庆珍,程静,柳刚,文蓉珠,李学刚,宋燕
关键词:
过氧化物酶体增殖物激活受体γ内皮一氧化氮合成酶硝基油酸肾脏缺血再灌注
结项摘要

硝基油酸是一种新的内源性活性小分子物质,它是内源性的硝基脂肪酸衍生物,在体内发挥重要的生理作用。我实验室在近几年开展了硝基油酸对肾脏损伤的保护作用研究工作,首先发现硝基油酸在肾脏缺血再灌注模型中对于肾脏有明确的保护作用,但其作用机制尚不明确。本研究主要研究在肾脏缺血再灌注模型中硝基油酸的肾脏保护作用是什么,它的治疗机制是否通过PPARγ的激活来完成,是否存在受体外的作用,硝基油酸是否可以在体内增加内源性的NO的形成,其内源性的NO的形成的机制是什么,硝基油酸是否对eNOS的活性、表达及结构有调节作用,以及硝基油酸对增加内源性的NO的形成是否通过PPARγ的激活来完成来完成。OA-NO2作为内源性的硝基脂肪酸,可以显著的保护肾脏功能,在体内含量丰富,导致水钠潴留的副作用小,是一种安全有效的理想药物,通过本研究将进一步明确其作用机制,为其进入临床应用提供理论基础。

项目摘要

本研究探讨硝基油酸(OA-NO2)改善缺血再灌注小鼠肾脏保护作用及作用机制。研究小组采用人肾小管上皮细胞系(HK-2)随机分为正常组(Con组)、缺糖缺氧再灌注组(OGD/R组)及硝基油酸预作用的缺糖缺氧再灌注组(OA-NO2+OGD/R);给药组自损伤处理之前45min至损伤全过程中给予OA-NO2(1.25uM)作用。MTT法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞凋亡,Hoechst 33342染色检测细胞核形态变化,Western Blot检测caspase3、cleaved caspase3、PPAR以及线粒体组分和细胞质组分中Bax、Bcl2、细胞色素C(cyto C)、凋亡诱导因子(AIF)蛋白表达水平,免疫荧光检测活化Bax的表达情况。采用siRNA和GW9662抑制PPAR γ活性以明确OA-NO2发挥作用的信号通路。研究结果显示与正常组相比,缺糖缺氧16h再灌注3h(H16R3)组细胞存活率下降至48.88±3.13% ( p<0.01);细胞凋亡率增加至27.11±1.29% ( p<0.01);Hoechst 33342染色检测发现细胞核致密浓染、核碎裂增加,差异具有统计学意义;Western Blot检测发现cleaved caspase3及cleaved PPAR蛋白水平明显上升,细胞质中cyto C、AIF水平明显上升,Bax水平明显下降,免疫荧光检测发现Bax明显被激活,差异具有统计学意义。与H16R3组相比,给药组可显著提高细胞存活率至61.17±4.90% ( p<0.05);细胞凋亡率降低至9.73±0.59% (p<0.001);Hoechst 33342染色检测发现细胞核形态至接近规则淡蓝色椭圆形,Western Blot检测发现凋亡相关蛋白水平下调,cyto C、AIF外溢和Bax线粒体转位减少;Bax激活减弱,差异有统计学意义。OA-NO2可激活PPAR γ信号通路。PPAR γsiRNA及GW9662干预细胞后,OA-NO2抗凋亡作用消失。研究表明硝基油酸对缺糖缺氧再灌注损伤造成的肾小管细胞凋亡具有保护作用,硝基油酸抑制凋亡的作用与激活PPAR γ进而抑制凋亡信号通路密切相关。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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