I型干扰素在SLE动脉粥样斑块形成和破裂中的作用及其机制的体内研究

系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的自身免疫性疾病，近年来，早发动脉粥样硬化已经成为影响SLE患者生存的重要因素。SLE自身的炎症状态和免疫紊乱已被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素，然而其具体机制仍未完全阐明。I型干扰素是SLE致病的核心环节之一，体外研究发现I型干扰素通路可以从多个环节上促进动脉粥样硬化的发生发展。本研究拟首次构建具有I型干扰素表型的狼疮小鼠动脉粥样硬化模型，从整体水平探讨I型干扰素通路及其下游效应在动脉粥样斑块形成和破裂中的作用，并通过I型干扰素通路阻断实验，阐明其中的关键环节及影响因子。这不仅有利于为疾病治疗提供靶点和方向，从而改善SLE患者的生活质量和远期预后，对于动脉粥样硬化类疾病的预防和治疗也具有重要的参考价值。

目的: 动脉粥样硬化所致的心脑血管事件,已经成为影响 SLE 患者长期生存的重要因素。本研究旨在利用 pristane 诱导 apoE-/-小鼠构建具有I型干扰素表型的狼疮鼠模型,在此基础上研究体内环境中I型干扰素通路活化对动脉粥样硬化的影响及其参与机制。.方法: apoE-/-小鼠以及野生 型 C57BL/6 小鼠一次性腹腔注射 pristane, PBS 作为对照。实时定量 PCR 检测外周血干扰素诱导基因的表达; 检测血清抗核抗体(ANA)水平,抗双链 DNA(dsDNA)抗体水平,抗 Sm 抗体、抗 nRNP 抗体及抗核糖体抗体表达;分离小鼠主动脉全长,主动脉根部连续冰冻切片,油红O染色观察动脉粥样硬化斑块形成;胶原染色观察斑块胶原含量;TUNEL法检测斑块凋亡情况;悬浮芯片检测血清细胞因子及炎症因子水平。.结果:apoE-/-小鼠及野生型 C57BL/6 小鼠注射 pristane 后外周血干扰素诱导基因ISG15,IFIT1-1, IFIT1-2表达增高。apoE-/-pristane 组、apoE-/-PBS 组、C57BL/6pristane 组三组小鼠均检测到抗核抗体,而 C57BL/6PBS 组 小鼠未见抗核抗体产生,其中,apoE-/-pristane 组和 C57BL/6pristane 组小鼠血清抗 Sm/nRNP 抗体、抗核糖体抗体阳性率显著增高,apoE-/-PBS 组 小鼠 ENA 均阴性;四组小鼠抗 dsDNA 抗体滴度均较低,各组之间无统计学差异。apoE-/-pristane 组小鼠主动脉全长大体染色及主动脉窦处切片 染色显示斑块面积均小于 apoE-/-PBS 组,apoE-/-pristane 组斑块胶原含量 较 apoE-/-PBS 组明显减少,而斑块内凋亡细胞apoE-/-PBS 组明显增加, 提示 apoE-/-pristane 组小鼠和对照组相比,斑块易损性显著增高。体外研究也证实，IFN-α抑制了血管内皮平滑肌细胞 COL1A1 mRNA 的产生。.结论:本研究首次构建了具有I型干扰素表型的动脉粥样硬化狼疮小鼠 模型,并首次发现I型干扰素通路活化在体内环境中可明显影响斑块的稳定性,并可能通过这一机制参与了SLE患者心脑血管事件的高发。