白藜芦醇对髓母细胞瘤信号网络的调节特点及神经肿瘤学意义

信号转导通路的交替性活化和动态调节使神经干细胞规律而有序地分化，最终完成神经系统发育的全过程,故这些通路的异常可导致神经发育障碍或髓母细胞瘤/MB形成。由于MB具有原始神经干细胞和恶性肿瘤的双重特征而白藜芦醇能有效诱导其分化和凋亡，因此该实验体系可作为研究信号转导网络的神经生物学和神经肿瘤学作用的理想模型。在完成对该模型Wnt、Notch和Stat3通路状态和功能分析后，本项目拟系统地研究：1）MB内与神经发育相关的其他通路如BMP、SHH和NF-kB等通路的状况及其在分化和凋亡过程中的变化规律；2）各通路间存在的调节与互动及其对下游基因表达的影响；3）选择性调节目的通路活化状态并观察MB生物学行为和白藜芦醇抗癌效应的变化；4）绘制MB内主要信号通路的状态图和白藜芦醇的作用图，以期揭示决定MB增殖、分化和凋亡的关键环节、白藜芦醇作用的分子靶点并从另一视角探讨神经干细胞增殖与分化的分子机制。

信号转导通路的交替性活化和动态调节使神经干细胞规律而有序地分化，最终完成神经系统发育的全过程,故这些通路的异常可导致神经发育障碍或髓母细胞瘤/MB形成。由于MB具有原始神经干细胞和恶性肿瘤的双重特征而白藜芦醇(Res)能有效诱导其分化和凋亡，因此该实验体系可作为研究信号转导网络的神经生物学和神经肿瘤学作用的理想模型。本项目利用5个人MB细胞系（UW228-1,UW228-2， UW228-3, MED-3和DAOY）系统地研究：1）MB内与神经发育相关的其他通路如STAT3, NF-kB, Wnt, SHH，BMP Notch, RA/维甲酸等信号通路以及SIRT-1等通路的状况及其在分化和凋亡过程中的变化规律；2）各通路间可能存在的调节与互动及其对下游基因表达的影响；3）选择性调节目的通路活化状态并观察MB生物学行为和Res抗癌效应的变化；4）MB中的代谢特点和相关代谢酶表达与肿瘤细胞Res敏感性之间可能存在的关系；5）绘制MB内主要信号通路的状态图和Res的作用图。 .通过近3年的研究，本课题组取得以下成果，其中大多数为国内外首次报道：1）MB内存在多个信号转导通路的活化，但活化的STAT3通路是决定该类肿瘤细胞生长和生存的关键因素，抑制其表达和生物活性能够达到肿瘤杀伤目的；2）STAT3是Res主要的作用靶点，当Res抑制STAT3表达时NF-kB通路明显活化，而抑制后者能加速细胞死亡，故提示NF-kB活性增强是对STAT3通路被抑制的一种代偿；3）抑制MB内其它活化了的信号转导通路如WNT、BMP、SHH和Notch均不足以引起细胞生长抑制和死亡；4）Res在MB内的生物利用度由其内在的代谢活性决定，对Res敏感的细胞系内Res的代谢活性降低，因此两者间存在负相关的关系并有个体化治疗的意义；5）Res对正常大鼠脑细胞（神经胶质和神经元）无抑制作用，其原因是正常细胞的Res代谢活性较高和STAT3信号通路没有活化，从而进一步证实了我们的上述论点。6）作为本项目的延续，鉴于有效剂量的Res对正常鼠脑细胞无毒性作用而Res全身用药的局部器官生物利用度很低，我们尝试了大鼠脊髓腔给药治疗髓母和胶质母细胞瘤的可能性并取得积极的进展。.本项目产生SCI论文14篇。获中华医学科技三等奖1项，省科技进步二等奖1项。获2012年NSFC面上项目（81272786）接续资助