以天然活性产物为模板的心血管新药分子设计合成、生物活性与作用机制研究

Natural product (±)7,8-dihydroxy-3-methyl-isochromanone-4 (XJP) was first isolated from banana peels and total synthesized by our group, which displays potent antihypertensive activity. The mechanism studies found that compound XJP has moderate ACE inhibitory activity and anti-inflammatory properties in HUVECs. On the preliminary structure-activity relationships of XJP, four series of novel derivatives of XJP were designed as follows: (1) Introduce isopropanol amines, the classic side chain of β-receptor blocker; (2) Hybrid molecules with NO-releasing moiety and H2S -releasing moiety; (3) Employing "pharmacophore merge" principle to obtain the plasma lipids regulators and treatment of atherosclerosis. Through the synthesis and biological evaluation investigation, it is expected that some promising cardiovascular drugs candidate compounds with novel mechanism, potent effect, low toxicity will be discovered by our effort.

3-甲基-7, 8-二羟基异色满酮-4(XJP)是我们课题组从香蕉皮中提取出来结构新颖的天然产物，药理研究发现具有较好的抗高血压活性，作用机理研究发现，XJP对于血管紧张素转化酶具有良好的抑制作用，同时能抑制促炎物质脂多糖(LPS)诱导的血管内皮细胞炎症反应。前期研究已完成XJP全合成、结构改造及初步构效关系分析，在此的基础上，本项目将进一步探索这一神奇小分子的大内涵，拟采取多种药物设计策略，在其结构中引入各种具有增强心血管活性的基团进行修饰，包括: 1)经典β-受体阻断剂芳氧丙醇胺类侧链；2)气体信使NO和H2S供体；3)降脂、抗动脉粥样硬化的药效结构。期望通过这些修饰，获得对肾上腺素能神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统具有双重调节作用以及由气体信号分子NO和H2S参与的心血管活性苗头化合物，为新型心血管药物的寻找与发现，提供研究基础、新的思路及应用前景。

本课题组项目从天然产物香蕉皮中的活性成分3-甲基-7，8-二羟基异色满-4-酮（XJP）分子结构出发，开展了一系列全合成、方法学、活性衍生物分子设计等方面的研究工作：(1) S-(+)-XJP and R-(−)-XJP的手性合成工作；(2) ACE /β-受体双重阻断作用的XJP衍生物合成工作；(3) 部分H2S供体型XJP衍生物合成工作。在前期研究基础上，获得了两个个系列新型的XJP衍生物并完成初步的生物活性测试。(4) 异色满-4-酮类衍生物的合成方法学研究；(5) 通过拼合原理，设计、合成了一系列AChE的双位点抑制剂。经过两轮基于活性化合物的设计和优化，我们获得了较为完善的构效关系。(6) 通过分子模拟和酶动力学研究，初步揭示了AChE的双位点抑制剂的作用机制。在体外酶水平的测试中，大部分化合物对AChE的抑制活性都在纳摩尔水平，发现其中一个化合物的活性最好，为阳性药多奈哌齐的250倍。. 通过这些研究，获得了活性更好、选择作用强、毒副作用小的XJP衍生物，为获得新药研究候选化合物以及进一步设计新型化合物奠定了的基础。. 研究成果：①发表了与本项目相关的10 篇高质量科研论文，包括SCI 论文5篇，其 中IF > 3 的有1 篇；②申请了3 项发明专利；③培养了2 名博士生和3名硕士生。④获得了3 个活性确切、靶向作用强、毒副作用低、可供临床前深入研究的候选化合物。