组蛋白去乙酰化酶SIRT6招募NuRD复合物参与DNA损伤应激的分子机制研究

The epigenetic related enzymes Sirtuins play an important role in the process of histone modifications and gene regulation. Our preliminary date show that the changes of posttranslational modifications of the histone deacetylase SIRT6 is well related to NuRD complex in response to DNA damaging. In order to further clarify the regulatory molecular mechanisms of histone modification related enzymes (SIRT6) with NuRD complex on the process of DNA damage, this project will focus on studying the following aspects: 1) To investigate the relationship between the histone deacetylase SIRT6 and the NuRD complex in response to DNA damage ; 2) To clarify the synergy molecular mechanisms of histone deacetylase SIRT6 and the NuRD complex on the process of DNA damage. To reveal the biological relevance of histone deacetylase SIRT6 and NuRD complex under the conditions of DNA oxidative damage. With the ongoing of this study, the mediated mechanisms of epigenetics on DNA damage responses will be further elucidated, and it will offer a new theoretical basis on the treatment of diseases.

组蛋白表观遗传修饰相关酶Sirtuins在组蛋白的表观修饰过程中发挥着重要的作用。近来我们的研究结果显示相关DNA损伤刺激下，可以引起组蛋白去乙酰化酶SIRT6与DNA损伤相关复合物结合的改变。为了进一步明确DNA损伤过程中组蛋白表观遗传修饰酶SIRT6与NuRD复合物相互作用的分子机制，本课题拟从以下几个方面进行研究：1) 探讨组蛋白去乙酰化酶SIRT6修饰与DNA损伤的关系；2) 明确组蛋白去乙酰化酶SIRT6与NuRD复合物协同调节DNA损伤应答的分子机制；明确SIRT6与NuRD复合物相互作用的生物学效应。相信随着本研究的深入，表观遗传在DNA损伤应答中的调控机制会得以进一步的阐明，这将为表观遗传调控在疾病的的防治方面提供新的理论基础。

自项目实施以来通过全体课题组成员的努力较好地完成了该项目的初步计划，在肿瘤领域的重要蛋白质修饰与功能研究方面做了非常有特色和出色的工作。本项目侧重于影响DNA损伤应答过程中SIRT6与NuRD复合物协同作用研究，得到一些原创的科学发现，并阐明了几个关键的影响肿瘤发生发展的关键通路。通过合作，课题组成员相互交流，取长补短，有效和快速地完成了多项复杂的研究课题，并发现了一些其他的相关研究方向。具体的研究结果和项目进展包括：(1)揭示组蛋白去乙酰化酶 SIRT6 和染色质重塑复合物 NuRD 在 DNA 损伤发生 后的染色质富集变化。(2)揭示组蛋白去乙酰化酶SIRT6和染色质重塑复合物NuRD在DNA损伤修复过 程中的相互关系。(3)探讨组蛋白去乙酰化酶 SIRT6 和染色质重塑复合物 NuRD 两者协同作用在DNA损伤应答过程中的生理学意义。(4)研究 SIRT6 和 NuRD 复合物协同作用对下游基因的调控作用及相应的生物学效应。 (5) 揭示SIRT6与 NuRD复合物通过表观遗传调控，影响肿瘤形成。通过该项目的研究，我们揭示了一项新的DNA损伤应答机制，同时进一步将组蛋白去乙酰化酶和染色质重塑复合物的协同工作机制阐释清楚，在该领域内完善了相关的分子通路和具体机制。本项目是重大研究计划总体目标的一部分，项目的实施将进一步明确细胞编程与重编程过程相关表观遗传机制，为深入认识疾病的发生发展的机理、新型抗癌药物的研发提供潜在的科学的理论依据和实验依据。