pRB介导NuRD 复合物与H3K4去甲基化相互作用的机制研究

组蛋白H3K4和K3K9甲基化在基因调节中的作用是相互制约的。Rb在招募组蛋白甲基化/去甲基化酶到H3K4/H3K9的过程中起重要的作用。Rb招募SUV39或Hp1到H3K9引起H3K9甲基化，从而导致基因失活。Rb还可通过RBp2使H3K4去甲基化，维持基因失活状态。我们的预试验表明：无论H3K4是否甲基化，在体外均与NuRD复合物中的Rbbp4/7或MTA结合。但在体内Rbbp4/7或MTA只能和非甲基化的H3H4结合，从而提示NuRD复合物与H3的结合在体内受其它蛋白的调控或介导。通过RNAi等试验，我们初步得出Rb参与介导H3K4去甲基化和NuRD复合物相互作用的可能性。本研究拟核实NuRD复合物抑制基因表达与H3K4去甲基化状态的关系，鉴定NuRD复合物中与Rb结合的蛋白，明确Rb在组蛋白修饰和基因调控中的作用。

核小体重塑和去乙酰化(NuRD)复合物在基因抑制中发挥着重要的作用。 在我们的课题研究中发现NuRD复合物与另一个重要的表观遗传学复合物PRC2互相结合而共同发挥抑制作用。通过ChIP-seq等实验我们发现两个复合物共同调节一系列目的基因，从而在多种生理过程中协调发挥重要的作用。 在肿瘤学基础研究的过程中，我们还发现肿瘤抑制因子FoxO1是诱导细胞自噬的关键蛋白。细胞浆内的FoxO1与组蛋白去乙酰化酶SIRT2结合而保持非活性状态，但在应激情况下FoxO1与SIRT2脱离而变成活化状态的乙酰化FoxO1；该活化状态的FoxO1又特异结合自噬关键蛋白ATG7，从而激发了细胞自噬过程，该结果发表在著名杂志Nature Cell Biology上，广受好评。此外我们通过进一步建立表观遗传学调控机制、蛋白修饰与自噬、DNA损伤修复、肿瘤发生发展等生理过程之间的联系，相继以通讯作者身份发表了多篇高质量论文在PNAS, Cell Research, Autophagy, Neoplasia, DNA repair等杂志上。