组蛋白乙酰转移酶Tip60通过SUV39H1参与维持基因组稳定性的研究

Tip60 is an important member of the highly conserved histone acetyltransferase MYST family. It plays a vital role in chromatin remodeling, transcription regulation, DNA damage repair, autophagy and many other biological processes. Therefore, it is considered as a promising pharmacologic target for cancer therapy. Recent studies suggest that Tip60 could also locate in the heterochromatin, and participates in the DNA damage response. However, the physiological function of Tip60 needs to be further explored. Our preliminary data indicated that: (1) Under oxidative stress, the abundance of histone methyltransferase SUV39H1 in the chromatin is reduced, leading to the decreased level of H3K9 trimethylation. (2) Tip60 interacts with SUV39H1 both in vitro and in vivo. (3) This interaction is affected by oxidative stress. (4) Knockdown of Tip60 affects the enrichment of SUV39H1 in chromatin, upregulates the expression of heterochromatin relaxation indicators satellite 2 (Sat2) and alpha -satellite (alpha -Sat). Based on our preliminary work, we will further explore the molecular mechanism by which Tip60 is involved in maintenance of genome stability. This work will provide a new clue for clinical cancer therapy and new strategy for drug development targeting Tip60.

Tip60是高度保守的组蛋白乙酰转移酶MYST家族的重要成员。它在染色质重塑、基因转录调控、DNA损伤修复、细胞自噬等众多生物学过程中都发挥着重要作用。因此，被当作是有前景的肿瘤治疗药物靶标。近期有研究提示，Tip60也会定位于异染色质并参与DNA损伤应答，但生理功能有待进一步探索。我们的前期研究结果表明：（1）在氧化应激条件下，组蛋白甲基转移酶SUV39H1在染色质上的富集减少，H3K9me3水平降低。（2）Tip60可以与SUV39H1在体内、体外存在相互作用。（3）这种相互作用会受到氧化应激的影响。（4）敲低Tip60影响了SUV39H1在染色质上的富集，使得异染色质松弛。课题将以前期工作为基础，深入探讨Tip60参与基因组稳定性维持的分子机制，为临床肿瘤治疗提供新途径，并为将来以Tip60为靶点的药物研发提供新思路。

本项目自2016年实施以来，按计划顺利进行，经课题组全体人员的努力，较好地完成了本项目的初步计划，在肿瘤研究领域内的重要蛋白质的修饰和功能研究方面做了非常有特色和出色的工作。本项目侧重于肿瘤细胞中重要蛋白质在DNA损伤修复和肿瘤代谢以及自噬方面的研究。通过合作以及课题组成员的相互交流，有效地完成了多项复杂的研究课题，更加深入地了解了肿瘤发生发展的机制，为临床诊断肿瘤或开发有效的抗癌药物提供新的理论基础。具体研究成果包括：（1）DNA损伤修复的重要蛋白ATM的激活和修复后期失活的机制研究、连接组蛋白H1如何参与DNA损伤修复以及调节基因组稳定性以及探索了G9a和GLP参与DNA损伤修复的不同机制，同时我们课题组在脂代谢和自噬等方面也取得了优秀的成果；（2）在国际交流合作方面，我们课题组参加并举办了多次国际重要会议，同时与国际相关领域著名科学家合作，促进知识体系的掌握。课题组多位成员申请到了基金项目，并多次在国际大会上汇报研究成果；在人才培养方面，本课题组在项目实施过程中，共培养博士后9名，博士生20余名，硕士生10余名，多名博士生毕业后到国外顶尖实验室继续深造。此外，我们还培养并带动了合作团队内青年科学家的成长。