PKA信号通路在弓状核神经元调控能量代谢中的作用机制研究

Obesity is an urgent problem to be solved. Our previous study found mice lacking PKA-RIIB display browning of subcutaneous WAT, reduced adiposity and resistance to diet-induced obesity. We observed browning of subcutaneous white adipose tissue , which could be the result of increased sympathetic outflow. It is suggested that the phenotype of mice originated from PKA’s role in the central. We further found that activation of leptin signaling pathway in the hypothalamus. We found the important role of PKA pathway in ARC neurons regulate energy metabolism and display browning of subcutaneous white adipose tissue. Here we will further explore the mechanism of PKA signaling pathway in the central regulation of browning of WAT and energy metabolism. This study provides a new idea for the prevention and treatment of obesity, and provides a new theoretical basis for the regulation of energy metabolism.

肥胖症是当今医学亟待解决的课题。我们的前期研究发现: 敲除了PKA RIIβ的模型小鼠皮下白色脂肪含量显著减少；白色脂肪出现棕色化；可抵御高脂饮食诱导的肥胖。我们发现模型小鼠的白色脂肪出现交感神经激活的现象。我们推测上述表型可能起源于中枢作用。我们进一步研究发现，模型小鼠下丘脑的leptin信号通路激活，初步验证了我们的假设。我们认为PKA信号通路在下丘脑弓状核神经元调控外周脂肪细胞棕色化以及机体的能量代谢过程中起重要作用。我们将进一步构建模型小鼠，探索PKA信号通路在弓状核神经元调控能量代谢的分子机制。本研究将为肥胖症的防治提供新的思路，并为下丘脑调控能量代谢提供新的理论依据。

本研究通过前期构建的RIIβKO小鼠研究发现下丘脑的PKA激活对于小鼠的整体能量代谢存在调控作用，由于不同PKA亚基之间存在相互作用调控机制复杂，不同亚基之间本研究拟进一步行下丘脑核团特异的RIIβKO。本研课题PKA老鼠模型为全身敲除老鼠，除中枢下丘脑进一步发现PKA通路介导β细胞增殖。我们发现PKA的RIIB亚基在小鼠和人类胰岛的β细胞特异性表达。通过敲降RIIβ表达促进了 β 细胞增殖，导致β细胞分化增强。RIIβKO小鼠也表现出增加胰岛素水平和改善的葡萄糖耐量。进一步研究发现RIIβ激活降低了Cyclin D1水平，从而促进β细胞进入增值周期。