细胞色素P450蛋白酶催化的胺类化合物氧化反应的反应机理的理论研究

本项目应用量子化学（QC）方法及量子力学结合分子力学（QM/MM）方法对细胞色素P450蛋白酶催化三种胺类化合物（酰胺、环丙基胺以及吡啶胺）的氧化反应的机理进行理论研究。P450酶被称为"世界上最万能的生物催化剂"之一，能够代谢超过90%临床上应用的药物。研究目标是通过对涉及的胺类化合物在P450酶催化下的反应机理进行系统的研究，从而全面地给出反应过程的机理细节，来帮助消除至今为止在此领域存在了30年之久的"单电子传递-氢原子传递论争"，并对我们提出的"极化的氢原子传递"观点进行全面论证。研究还将首次对常见的两类胺类药物化合物（环丙基胺和吡啶胺）的自杀性抑制机理进行理论研究。

本项目主要研究内容是对P450酶及其非血红素仿生模拟物（nonheme biomimetics）催化的常见的四种类型胺类药物化合物（苯胺，酰胺，环丙基胺及吡啶胺）的反应机理进行细致而系统的理论研究。所有这些反应都可能涉及到两个基本的化学反应过程：单电子传递/质子转移过程或氢原子传递过程。.关于P450催化的研究体系：（1）苯胺的研究结果表明造成支持单电子传递机理的线性自由能关系和负的Hammett参数的观测结果是由于苯胺内部存在一个-共轭作用体系；（2）酰胺的研究结果表明，苯环和N-C-H反应中心之间的-共轭作用体系打断，从反面对比充分地证实和更鲜明地表现我们提出新的“极化的氢原子传递”机理；（3）环丙基胺类化合物（BCA）的机理研究表明，反应有代谢（亚甲基和环丙基位点）和抑制（氮原子位点）两种反应通道，单电子传递（SET）机理的能垒是氢原子传递（N-HAT）机理4倍，从而排除了该过程涉及SET机理的可能性；（4）1,4-二氢吡啶自杀性抑制机理研究表明：代谢反应不是通过单电子转移（SET）机理进行的，而是首先CpdI从底物N-H上提取氢原子（N-HAT），得到底物自由基和铁-羟基复合物的中间体，从而促使4-位碳碳键发生断裂，得到吡啶类衍生物和烷基自由基的产物复合物。.关于非血红素仿生模拟催化体系：（1）在Fe(PDP)催化体系中，我们提出酸加合物可以改变原有的配位状态，得到一个新的活性中间体：三价正铁-过氧酸盐。这种活性中间体通过底物诱导的氧-氧键均裂得到类似于P450酶活性中间体CpdI的亚中间体：四价高铁-氧-酸自由基物种，来实现高效及高选择性的碳-氢键活化及碳-碳键环氧化等催化功能；（2）这个理论推测在新的Fe（TPA）体系研究中得到各种实验数据的支持。.课题相关内容已发表5篇SCI论文：综述Coordination Chemical Review一篇；原创性论文4篇：Nature Communications一篇、ACS Catalysis一篇、Environ. Sci. Technol.一篇、J. Phys. Chem. B一篇。