PTEN调控血液干细胞和白血病干细胞的分子及表观遗传机制

干细胞可以自我更新和分化成多种成熟细胞。为了推进对干细胞自我更新形成的认识，我们利用一个PTEN条件敲除的自我更新丧失和重获得模型，研究PTEN介导的血液干细胞（HSC）和白血病干细胞（LSC）自我更新的分子和表观遗传变化机制。两大研究目标为：（1）研究PTEN对HSC自我更新的分子和表观遗传调控。结合分子生物学，动物模型和深度测序研究Pten下游信号通路，与ROS，beta-catenin，c-myc相互作用，及对HSC自我更新的分子和表观遗传调控。(2)研究PTEN缺失LSC的自我更新分子和表观遗传调控机制。研究β-catenin，c-myc,和BMI1对Pten缺失LSC的自我更新的调控作用。发掘Pten缺失LSC中新颖未知的分子和表观遗传的变化。尝试表观调控抑制剂抑制LSC的可能性。我们的发现将改善我们对HSC和LSC的自我更新机制了解，促进再生医学和靶向治疗癌症干细胞的发展

造血系统不断自我更新和分化出新成熟血细胞，维持机体正常功能。PTEN是PI3K-AKT信号通路的负调控因子，并且也在造血干细胞（HSC）和造血系统中有重要的调控功能。前期我们发现，在小鼠HSC中敲除Pten会导致造血系统分化异常，进而导致急性T细胞白血病。通过4年的本项目的深入研究，我们进一步发现Pten敲除不会导致HSC自我更新丧失，与以前报道不同，这可能由于在HSC中Pten敲除没有激活下游激酶AKT，从而HSC的增殖和自我更新没有改变。另一方面，我们惊奇地发现PTEN其实能与BMI1在HSC中相互作用，Pten敲出的背景下，去除Bmi1一个等位基因的话，会导致HSC的耗竭。我们的研究揭示了PTEN与Bmi1协同调控HSC的新颖机制。