新的m6A阅读器蛋白IGF2BPs在食管鳞癌发生发展中的功能机制研究

Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is one of most common cancer worldwide, especially in China, which lacks in depth mechanism study, effective targets and therapeutics are greatly needed in the clinical. Previous bioinformatics analysis of transcriptome data and functional experiments had found that IGF2BPs were highly expressed in ESCC tissues and at least participated in the regulation of cell proliferation of ESCC cells. IGF2BPs were newly uncovered to be m6A reader, and this study will try to prove that IGF2BPs were oncogenic genes in ESCC by regulating the expression of targeted genes through m6A sites. The aim of this study is to explain the function and mechanism of IGF2BPs in ESCC, to explore the value of IGF2BPs and their targets as potential biomarkers and therapeutic targets for ESCC, and to provide novel approaches for the diagnosis and treatment of ESCC.

食管鳞癌是中国特色的高发肿瘤，是世界范围内的常见恶性肿瘤，临床诊疗缺乏特异性的分子靶点和有效的治疗药物，有待于深入的机制研究。本研究前期通过转录组学生物信息分析和实验验证发现IGF2BPs在食管鳞癌组织中显著高表达，并至少参与调控食管鳞癌的细胞增殖。IGF2BPs是最新发现的m6A甲基化阅读器，本研究拟通过功能和机制研究证实IGF2BPs在食管鳞癌中通过m6A调控靶基因的表达，进而发挥癌基因的作用，并进一步明确IGF2BPs及其重要靶基因与食管鳞癌的临床相关性。本研究旨在阐释IGF2BPs在食管鳞癌中的功能机制，探索IGF2BPs及其靶基因作为食管鳞癌潜在的标志物和治疗靶点的价值，为食管鳞癌的诊治提供新思路。

食管鳞癌是中国特色的高发肿瘤，是世界范围内的常见恶性肿瘤，临床诊疗缺乏特异性的分子靶点和有效的治疗药物，有待于深入的机制研究。IGF2BPs是最新发现的m6A甲基化阅读器。转录组学生物信息分析和实验验证发现IGF2BPs在食管鳞癌组织中显著高表达。细胞功能结果表明，敲降IGF2BP2能够降低食管鳞癌细胞的细胞增殖和细胞迁移侵袭能力，增加细胞凋亡比例，提高细胞G1/S期阻滞。反之，过表达IGF2BP2能够提高食管鳞癌细胞的细胞增殖和细胞迁移侵袭能力，降低细胞凋亡比例，降低细胞G1/S期阻滞。因此，IGF2BP2在食管鳞癌细胞系中发挥癌基因作用。.与正常样本相比，在MeRIP-seq中，肿瘤样本有7510个显著差异甲基化的m6A位点；在RNA-seq中，肿瘤样本有2136个差异表达mRNA基因。在RIP-Seq中，我们检测出572个与IGF2BP2结合的基因。将三种高通量测序结果结合起来，共计82个基因符合筛选条件。.最终锁定EIF家族基因，包括EIF4A1，EIF3B，EIF4G1，EIF2AK4等。m6A-PCR检测候选基因的甲基化水平，证明其发生了m6A甲基化；RIP-Seq验证，验证IGF2BP2结合了靶基因。综合两组实验结果，进一步锁定靶基因EIF-x，在敲降IGF2BP2的细胞中，过表达EIF-x，检测细胞的增殖，迁移和侵袭。.IGF2BPs蛋白在食管鳞癌中少有报道，缺乏系统的功能研究和深入的机制探索。本研究揭示了食管鳞癌中高表达的IGF2BP2通过结合靶基因m6A甲基化位点，发挥促癌作用，IGF2BP2及其重要靶基因可能成为食管鳞癌的标志物或治疗靶点。补充了食管鳞癌发生发展的新机制，对食管鳞癌的诊治、降低其复发率和死亡率具有重要意义。