细胞自噬和线粒体动态相关的脑卒中运动干预神经保护作用的机制研究

Exercise rehabilitation training is proved to provide the neuroprotection after stroke in abundant clinic and basic studies of domestic and overseas. We found that exercise training could induce the expression of dynamin-like GTPase OPA1, and suppress celluar autophagy so as to p62 protein increasing. Meanwhile MRI images of ischemic brain showed that exercise could allevate brain edema caused by ischemia. So we have a hypothesis that the neuroprotection of exercise might improve mitohondrial fusion to maintain their physiological function through suppression of autophagy. We will apply the inhibitor and inducer of autophagy, the overexpression and interference of autophagic genes and mitochondrial fusion related genes in animal and celluar models, to prove our hypothesis and provide experimental evidence for the clinic application of exercise rehabilitation.

国内外大量临床实践和基础研究证明，运动康复训练对脑卒中后神经损伤具有保护作用。我们课题组发现，运动训练能提高大鼠脑卒中模型（MCAO）后线粒体融合GTP激酶OPA1、以及线粒体蛋白复合物COXs的表达，说明运动训练能诱导线粒体融合以及提高线粒体功能；进一步的研究还发现，自噬标记蛋白p62上调，表明缺血后诱导的细胞自噬水平较低；而形态上，我们发现急性期核磁共振图像显示大脑急性水肿及坏死程度均较低。基于此，我们假设：运动康复训练有可能通过抑制早期细胞自噬水平，阻止过多神经元坏死或凋亡，并通过促进线粒体融合修复受损线粒体，维持线粒体正常功能提供ATP能量和钙源。为验证这一假设，本研究将利用①自噬抑制剂和激动剂处理②病毒载体外源基因过表达及③基因干扰等多种研究方法进行在体及离体研究，证明运动干预是否通过影响细胞自噬和线粒体动态及其功能来产生脑缺血保护作用，为运动康复训练的临床应用提供实验室证据。

本课题研究基本按照原定计划执行，从体内、体外实验证实线粒体动态和细胞自噬在神经系统疾病的病理过程和康复治疗过程中具有重要作用。完成本课题研究目标，线粒体动态在大脑神经细胞中具有重要的功能作用，细胞自噬参与多种细胞内的生物学过程，在神经系统疾病中通过抑制线粒体碎裂和过强的细胞自噬，起到神经保护作用。课题研究资助下，目前已正式发表SCI论文5篇，截至2018年12月31日累计被引用40次（依据Web of Science 官网内查询结果），其中课题主持人作为第一作者3篇，第二作者1篇，课题主要参与人作为第一作者1篇（课题主持人在其中作为第三作者）,另有两篇SCI论文在投稿中或在撰写中；获得国家实用新型专利授权1件，课题主持人、主要参与人在其中分别作为第四、第三发明人; 课题主要参与人分别获得三项国家自然科学基金青年项目资助。