内源性神经酰胺靶向运输对脂毒性抑制前胰岛素原基因表达的功能分析

神经酰胺是细胞内脂溶性信息效应分子，能激活多种信号蛋白，参与细胞生长抑制和凋亡的调控，也是脂毒性诱导的胰岛β细胞前胰岛素原基因表达障碍的重要因素。神经酰胺水平变化不仅依赖酶的催化，其生成和转化代谢有严格的亚细胞区域定位，需要载体定向转运维系。神经酰胺转运蛋白CERT是清除内源性神经酰胺的载体，其靶向运输是否参与了饱和脂酸诱导的神经酰胺积累和毒性并不清楚。本项目的目的是过表达或基因沉默CERT，观察CERT介导的神经酰胺靶向运输对饱和脂酸诱导的神经酰胺从头合成和转化的影响，及其可能参与的代谢途径调控；继而探明内源性神经酰胺水平改变对前胰岛素原基因表达转录因子PDX-1、Beta2和E47作用的信号通路。此项目研究除能深入探明脂毒性诱发糖尿病的分子机制，也能为设计和研制治疗药物提供新的策略。