肠HIF2α-神经酰胺代谢轴在高脂饮食诱导胰岛素抵抗中的作用

Dyslipidemia plays an important role during the pathogenesis of insulin resistance, and ceramide metabolism regulation is critical. Intestine is an important organ of regulating the metabolism of ceramide. However, the underlying molecular pathways remain poorly understood. We found that: Saturated fatty acid increased hypoxia-inducible factor2α (HIF2α) expression of intestinal cells. High-fat diet (HFD) treatment increased serum ceramide levels and induced intestinal HIF2α expression. Intestinal specific disruption of HIF2α decreased serum and intestinal ceramide levels, and down-regulated intestinal ceramide synthesis related genes.Therefore, we speculated that HFD activated intestinal HIF2α, which increased the synthesis and secretion of ceramide. Ceramide inhibited the insulin signaling pathway in adipose tissue and then induced insulin resistance. In this project, we will perform lipidomics to determine whether dynamic regulation of ceramide metabolism is involved in the development of HFD-induced insulin resistance, and we will employ intestinal specific HIF2α knockout mice to determine the mechanisms how intestinal HIF2α regulates the metabolism of ceramide. Our study will provide a new therapeutic target to prevent insulin resistance.

脂质代谢紊乱在胰岛素抵抗发病过程中发挥关键作用，其中神经酰胺代谢占有重要的地位。肠是调控神经酰胺代谢的重要器官。肠调控神经酰胺代谢的机理至今尚未阐明。我们的预试验结果显示：细胞水平上，饱和脂肪酸激活肠细胞的缺氧诱导因子2α（HIF2α）；动物水平上，高脂饮食喂养增加血浆中神经酰胺，激活肠HIF2α；肠特异敲除HIF2α小鼠血浆和肠组织中的神经酰胺下降，肠神经酰胺合成相关基因下调。因此我们推测高脂饮食激活肠HIF2α，后者上调神经酰胺的代谢，它作为关键节点，进一步抑制脂肪组织的胰岛素信号通路，最终引起胰岛素抵抗的发生。本研究将基于脂质代谢组学技术，研究神经酰胺代谢的动态变化与高脂饮食诱导胰岛素抵抗之间的相关性；基于肠组织特异敲除小鼠模型，研究HIF2α是否调控神经酰胺代谢。此研究将探索逆转高脂饮食诱导胰岛素抵抗的肠上关键靶点，为早期预防与减轻胰岛素抵抗提供新思路。

肠源的信号在代谢性疾病胰岛素抵抗与脂肪肝的发病过程中发挥着重要作用。目前本领域的研究大多集中在肠道菌群代谢产物短链脂肪酸、氧化三甲胺以及脂多糖上。我们的系列工作发现肥胖显著激活肠缺氧诱导因子HIF2α信号通路，而不影响HIF1α信号通路。机制研究阐明肠缺氧诱导因子HIF2α能直接上调鞘脂神经酰胺合成酶NEU3的表达，通过补偿合成途径促进了神经酰胺的产生与分泌。肠源神经酰胺介导了肠缺氧诱导因子HIF2α活化诱导的胰岛素抵抗与脂肪肝。我们进一步找到了肠缺氧诱导因子HIF2α特异性阻断剂PT2385用于胰岛素抵抗与脂肪肝的治疗。我们的研究揭示肠缺氧诱导因子HIF2α有望成为治疗胰岛素抵抗与脂肪肝等代谢性疾病的新靶标。相关的研究成果发表在 Nat Med. 2017（IF=29.9）以及Nat Commun. 2015（IF=12.1，SCI他引57次，web of science数据库选为高被引论文）。获得一项国际专利（US 9,540,415 B2）。我们的系列工作得到国外同行的多次述评，国际代谢领域权威专家斯坦福大学Amato Giaccia教授在Nat Med.上发表同期述评 “临床上有效干预肠缺氧诱导因子HIF2α这一新靶点，将有助于缓解全世界数百万糖尿病患者的病痛”（Nat Med. 2017 Nov）。Nat Rev Gastroenterol Hepatol.杂志副主编Hugh Thomas撰写专题述评，认为我们的工作：“为糖尿病肠治提供重要理论依据，肠缺氧诱导因子HIF2α有望成为治疗代谢性疾病的新靶标”（Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Oct）。此外美国国立卫生研究院新闻网站也报道了我们的相关研究工作。