以分子动力学模拟精确计算小分子的细胞膜渗透系数

The calculation of small molecule permeability is an important step in modern computer-aided drug design. In principle, molecular dynamics simulations can produce quantitative data on small molecules' membrane permeability. However, recent studies indicate that results of these simulations often differ from experimental data by at least an order of magnitude. Based on our experience in membrane simulations and free energy calculations, as well as recent development in molecular dynamics force field, we plan to develop a robust protocol for the accurate determination of drug molecules' membrane permeability. Our work can improve current understanding in the mechanism of drug permeability and promote the application of molecular dynamics in future large-scale drug discovery efforts.

确定候选分子的细胞膜渗透性对药物的早期筛选有重要意义。尽管从原理上分析，分子动力学模拟是计算渗透性数据的有效手段，近年的研究表明，用这一方法得到的细胞膜渗透系数与实验结果往往相差一个甚至几个数量级。结合我们在磷脂双分子层模拟和自由能计算方面的经验以及近期力场参数研究上的进展，我们计划对小分子的细胞膜渗透性进行系统研究。我们将采用量子计算与经典计算结合的手段来获得这些分子的力场参数，并研究通过对它们周围的水分子数目进行独立采样的方式来提高过膜自由能的计算精度；此外，我们还将研究通过外力构建浓度差的手段来测量小分子的过膜渗透系数。我们的工作将加深对药物分子穿透细胞膜机制的理解，并为成功使用分子动力学的手段大规模构建药物的早期筛选模型奠定基础。

确定候选分子的细胞膜渗透性对药物的早期筛选有重要意义。基于分子动力学模拟的自由能和扩散系数计算是预测渗透性数据的有效手段。然而，采用这一方法得到的细胞膜渗透系数与实验结果往往相差一个甚至几个数量级。本项目旨在研究提高这类预测的精度的方案，通过对包括urea, benzoic acid, codeine, 9-anthroic acid, 2',3'-dideoxyadenosine, hydrocortisone在内的多种药物或类药物分子在脂膜中的渗透性计算，我们系统分析了各种自由能计算方法、采样方案和扩散系数计算手段对渗透性预测的影响。通过对umbrella sampling (US), replica exchange US (REUS), adapative biasing force (ABF)和multi-walker ABF (MW ABF)各进行微秒级的采样，我们比较了这四种自由能计算手段在渗透性预测方面的表现。结果表明，没有任何一种计算手段能明显且持续的优于其他三种方法，而对于预测难度较高的小分子，每种方法都需要至少微秒级别的总采样时间。通过进一步研究，我们发现，由于将小分子引入脂膜内不同位点的Steered MD模拟对脂膜结构带来很大扰动，对SMD的结果进行充分平衡是提高后续自由能计算的精度与效率的关键－－通过100纳秒左右的长时间平衡可以有效消除SMD对脂膜结构造成的扰动，从而在1/6的采样时间内即可达到原有的自由能计算精度。此外，我们的分析还显示，与其将计算资源平均分配在多个采样窗口，集中资源在3-5个关键位点可进一步提高渗透性预测的效率。除了对自由能和扩散系数计算方法的研究，我们还系统研究了磷脂膜组成、胆固醇、以及哺乳动物细胞膜内的脂环境对小分子跨膜渗透性的影响。综上，本项目的研究成果加深了对药物分子穿透细胞膜机制的理解，并为基于分子动力学模拟的渗透性计算及其在药物早期筛选中的应用提供了重要指导。